تحلیل داده‌های بقا

چرا داده‌های بقا متفاوت هستند

تحلیل بقا با زمان تا رویداد سروکار دارد، و ویژگی متمایزکننده آن سانسور است.

مطالعه‌ای را در نظر بگیرید که بیماران را طی دو سال جذب می‌کند و آن‌ها را به مدت سه سال پیگیری می‌کند. در پایان:

• برخی از بیماران این رویداد را تجربه کرده‌اند و شما دقیقاً می‌دانید چه زمانی بوده است.
• برخی تا پایان مطالعه این رویداد را تجربه نکرده‌اند.
• برخی در میانهٔ پیگیری گم شدند.
• برخی کناره‌گیری کردند یا به دلیل علتی نامرتبط درگذشتند.

برای همه افراد در سه دستهٔ آخر، شما تنها می‌دانید که رویداد تا زمان معینی رخ نداده است. این اطلاعات ناقص همان سانسور صحیح است.

دو روش ناکافی برای رسیدگی به آن:

مشاهدات سانسور شده را حذف کنید. این کار در بیشتر مطالعات بخش اعظم داده‌ها را از بین می‌برد و بدتر اینکه افرادی که بیشترین طول عمر را دارند دقیقاً همان کسانی هستند که احتمال سانسور شدنشان بیشتر است، بنابراین حذف آن‌ها باعث کاهش برآوردهای بقا می‌شود.

زمان سانسور را به‌عنوان زمان رویداد در نظر بگیرید. این روش «زنده بودن در 3 سال» را به‌عنوان «مرگ در 3 سال» تلقی می‌کند و به‌گونه‌ای متفاوت بقا را به سمت پایین متمایل می‌سازد.

روش‌های بقا از مشاهدات سانسور شده دقیقاً تا زمانی که اطلاعات ارائه می‌کنند استفاده می‌کنند و نه بیشتر. این ایدهٔ اصلی است.

زمان مطالعه و زمان بقا

یک بازچینش حیاتی. بیماران در تاریخ‌های تقویمی مختلف وارد می‌شوند و تحلیل بر اساس ساعت تقویمی نیست. ساعت هر بیمار از زمان ورود او شروع می‌شود، بنابراین همه بیماران صرف‌نظر از زمان جذب، در زمان صفر هم‌تراز می‌شوند.

وقتی روی زمان مطالعه ترسیم می‌شوند، داده‌ها شبیه خطوط نامنظم با طول‌های متفاوت به نظر می‌رسند؛ برخی در یک رویداد پایان می‌یابند و برخی با علامت سانسور ختم می‌شوند. وقتی روی زمان بقا ترسیم شوند، همگی از مبدأ شروع می‌شوند.

یک مثال عملی

شیمی‌درمانی نگهدارنده برای لوسمی میلوئید حاد. بیماران در مرحله بهبودی به طور تصادفی به دو گروه شیمی‌درمانی نگهدارنده یا عدم دریافت آن تقسیم شدند و برای عود بیماری پیگیری شدند.

وضعیت 1 به معنای مشاهده رویداد است؛ وضعیت 0 به معنای سانسور است. موضوع 3 هنگام آخرین مشاهده در هفتهٔ 13 هنوز در دورهٔ بهبودی بود.

چیدمان داده‌ها استاندارد است: هر سطر باید شامل یک زمان و یک نشانگر وضعیت باشد، و معکوس کردن کدگذاری وضعیت یک خطای رایج و خاموش است.

تابع بقا و تابع خطر

تابع بقا $S(t)$ احتمال بقا تا حداقل زمان $t$ است. این تابع از 1 شروع می‌شود، هرگز افزایش نمی‌یابد و همان چیزی است که منحنی بقا آن را ترسیم می‌کند.

تابع خطر $h(t)$ احتمال وقوع رویداد در حال حاضر است، با فرض اینکه هنوز رخ نداده باشد. این خطر آنی در زمان $t$ است، مشروط بر اینکه تا زمان $t$ زنده مانده باشد.

این تمایز اهمیت دارد زیرا آن‌ها رفتار متفاوتی دارند. بقا همیشه کاهش می‌یابد. خطر می‌تواند افزایش یابد، کاهش یابد یا هر دو: مرگ‌ومیر جراحی بلافاصله بالا است و سپس کاهش می‌یابد، در حالی که مرگ‌ومیر مرتبط با سن به‌طور پیوسته افزایش می‌یابد. دو درمان می‌توانند بقای پنج‌ساله یکسانی داشته باشند و الگوهای خطر کاملاً متفاوتی، یکی افراد را زود می‌کشد و دیگری دیر.

برآوردگر کاپلان-مایر

روش کاپلان-مایر $S(t)$ را از داده‌های سانسور شده بدون فرض هیچ‌گونه شکل توزیعی برآورد می‌کند. این روش غیرپارامتریک است.

منطق: برای زنده ماندن پس از زمان $t$، باید در هر زمان رویداد تا $t$ زنده بمانید. بنابراین احتمال‌های مشروط بقا در هر بازه را با هم ضرب کنید.

در هر رویداد زمان $t_j$:

• $n_j$ = شماره در معرض خطر درست قبل از $t_j$
• $d_j$ = تعداد رویدادها در $t_j$
• $P(t_j) = (n_j - d_j)/n_j$ = احتمال بقا در این بازه، با فرض بقا تا شروع آن

$S(t_j) = S(t_{j-1}) \times P(t_j)$

برای گروه تحت حمایت کار کرد

رده‌به‌رد:

• در هفتهٔ نهم، 11 بیمار در معرض خطر هستند و 1 نفر دچار عود شده است. $10/11 = 0.909$. بقا 0.909 است.
• در هفتهٔ سیزدهم، ده نفر همچنان در معرض خطر هستند و یک نفر عود می‌کند. $9/10 = 0.900$. بقا $0.909 \times 0.900 = 0.818$ است.
• در هفته 18، تنها 8 نفر در معرض خطرند، نه 9 نفر. یک بیمار در هفته 13 عود کرد، و آزمودنی 3 در هفته 13 سانسور شد و از مجموعه در معرض خطر خارج می‌شود. $7/8 = 0.875$. بقا برابر است با $0.818 \times 0.875 = 0.716$.

آن سطر سوم کل روش است. بیمار سانسور شده در هفته‌های نهم و سیزدهم به مجموعهٔ خطر کمک کرد، زمانی که واقعاً در معرض خطر بودند و بدون رویداد بودند، و پس از آن هیچ مشارکتی نداشت. آن‌ها نه کنار گذاشته شدند و نه به‌عنوان رویداد شمرده شدند.

library(survival)
fit <- survfit(Surv(weeks, status) ~ group, data = aml)
summary(fit)
plot(fit, xlab = "Weeks", ylab = "Survival probability")

چهار نکته قابل توجه

1. فواصل بر اساس زمان‌های رویداد تعریف می‌شوند، نه دوره‌های ثابت. عرض فواصل به‌طور دلخواه انتخاب نمی‌شود.
2. مشاهده‌های سانسورشده پس از زمان سانسور از مجموعه در معرض خطر خارج می‌شوند.
3. $S(t)$ تنها زمانی به‌روزرسانی می‌شود که رویدادی رخ دهد. منحنی یک تابع پله‌ای است، بین رویدادها مسطح و در هر رویداد کاهش می‌یابد. زمان‌های سانسور معمولاً با یک تیک روی بخش مسطح نشان داده می‌شوند.
4. برآورد کاپلان-مایر غیرپارامتریک است. هیچ توزیعی برای زمان بقا فرض نمی‌شود.

خواندن منحنی بقا

• در پایین، رویدادها قرار دارند. با کاهش مجموعهٔ خطر‌ها، اندازهٔ گام افزایش می‌یابد، بنابراین انتهای سمت راست منحنی همیشه غیرقابل‌اعتماد است: یک رویداد در میان سه بیمار باقی‌مانده، منحنی را یک‌سوم کاهش می‌دهد.
• نشان‌های تیک، مشاهدات سانسور شده هستند.
• میانه‌ی بقا زمانی خوانده می‌شود که منحنی از 0.5 عبور کند. اگر منحنی هرگز به 0.5 نرسد، میانه‌ی بقا قابل برآورد نیست و گزارش میانگین به‌جای آن یک فرار رایج است. میانه‌ی بقا را «دست‌نیافته» گزارش کنید.
• اعداد در معرض خطر باید زیر محور چاپ شوند. بدون آن‌ها نمی‌توان تشخیص داد که انتهای منحنی روی 50 بیمار قرار دارد یا روی 2 بیمار.

فرض‌ها

1. سانسور کردن بی‌اطلاعات است. بیمارانی که سانسور می‌شوند، منحنی بقای زمینه‌ای‌شان با بیمارانی که رویدادشان مشاهده شده، یکسان است.
2. زمان‌های مرگ مستقل هستند.

اولین مورد همان است که در عمل شکست می‌خورد و این شکست به‌صورت خاموش رخ می‌دهد. اگر بیماران به‌خاطر وخامت حالشان از مطالعه خارج شوند یا به‌خاطر اینکه حالشان به‌اندازه کافی خوب است که بازنگردند، از مطالعه کنار گذاشته شوند، آنگاه بیماران سانسور شده پیش‌آگهی یکسانی با کسانی که هنوز تحت مشاهده هستند نخواهند داشت و برآورد دچار سوگیری می‌شود.

هیچ راهی برای آزمون این موضوع از روی داده‌ها وجود ندارد، زیرا اطلاعات لازم دقیقاً همان چیزی است که به‌واسطهٔ سانسور حذف شده است. این موضوع باید بر اساس طراحی مطالعه و دلایل سانسور استدلال شود، و به همین دلیل مطالعات باید گزارش دهند که چرا بیماران سانسور شده‌اند، نه فقط تعداد آن‌ها.

به شباهت با مشکل «از دست دادن پیگیری» در دوره مبانی توجه کنید: این همان مشکل با نامی متفاوت است.

استنتاج برای منحنی‌های بقا

چهار نوع استنتاج:

• فاصله‌های اطمینان 95% بر روی کوانتیل‌ها، مانند میانه زمان بقا
• فواصل اطمینان 95% بر روی خود منحنی‌های بقا، که به‌صورت نوار رسم شده‌اند.
• آزمون نسبت‌ها بین دو منحنی در یک نقطه زمانی واحد، مانند بقای پنج‌ساله
• آزمون لگ-رتبه برای اینکه آیا دو منحنی بقا در کل با هم تفاوت دارند

پاسخ سوم و چهارم به پرسش‌ها متفاوتی پاسخ می‌دهند. مقایسه بقا در پنج سال از یک نقطه زمانی استفاده می‌کند و همه موارد دیگر را نادیده می‌گیرد؛ آزمون لوگ‌رنک از همه زمان‌های وقوع رویدادها استفاده می‌کند. انتخاب نقطه زمانی پس از مشاهده داده‌ها روشی شناخته‌شده برای ساختن معناداری است.

آزمون لگ‌رتنک

$H_0: S(t)_1 = S(t)_2$

این مکانیزم آشنا خواهد بود:

1. در هر زمان وقوع رویداد، یک جدول 2×2 تشکیل می‌شود که گروه‌ها را بر اساس وقوع یا عدم وقوع رویداد طبقه‌بندی متقاطع می‌کند.
2. جدول‌ها با روش مانتل-هنزل ترکیب می‌شوند.
3. جدول خلاصه با آزمون کای‌دو در یک درجه آزادی آزمون می‌شود.

این دقیقاً همان سازوکار واحد جدول‌های احتمالاتی است که با قرار دادن زمان به‌عنوان متغیر طبقه‌بندی‌کننده به‌کار رفته است. هر زمان وقوع رویداد یک طبقه است و آزمون لوگ‌رنک بررسی می‌کند که آیا در مجموع همه طبقات، رویدادها به‌طور نامتناسب در یک گروه قرار می‌گیرند یا خیر.

survdiff(Surv(weeks, status) ~ group, data = aml)

فرض خطرهای متناسب

آزمون لگ‌رتنک فرض می‌کند که خطرات به‌طور متناسب هستند: نسبت خطرات در دو گروه در طول زمان ثابت باقی می‌ماند. منحنی‌ها ممکن است از هم جدا شوند، اما نباید یکی از دیگری سبقت بگیرد.

وقتی مخاطره‌های متناسب نیستند، به‌ویژه زمانی که منحنی‌ها یکدیگر را قطع می‌کنند، آزمون لوگ‌رنک قدرت خود را از دست می‌دهد و ممکن است برای دو منحنی که آشکارا متفاوت هستند، نتیجه‌ای غیرمعنادار بدهد. مزیت اولیه و معیوب دیرهنگام یکدیگر را خنثی می‌کنند.

گزینه‌ها زمانی که مخاطره‌های متناسب نیستند:

• روش ویلکاکسون (گهان-برسلو)، که به زمان‌های رویداد زودهنگام وزن بیشتری می‌دهد. زمانی مفید است که تفاوت در دوره‌های اولیه متمرکز باشد.
• گزارش بقا در زمان‌های مشخص به‌جای یک خلاصهٔ واحد.
• میانگین زمان بقای محدود، که به تناسب‌پذیری نیاز ندارد.

منحنی‌های تقاطع در مقایسه جراحی با مدیریت دارویی شایع هستند، جایی که جراحی خطر زودهنگام دارد و منفعت دیرهنگام. گزارش یک نسبت خطر به‌تنهایی بی‌اطلاعاتی است.

رگرسیون مخاطره‌های متناسب کاکس

روش کاپلان-مایر گروه‌ها را مقایسه می‌کند. برای تعدیل متغیرهای مخدوش‌گر یا استفاده از یک پیش‌بین پیوسته، به یک مدل رگرسیونی نیاز است.

مدل مخاطره‌های متناسب کاکس، برای یک مدل ساده با یک پیش‌بین $x$:

$h(t) = \exp(\beta x)\, h_0(t)$

که در آن $h_0(t)$ مخاطره پایه است، یعنی مخاطره وقتی $x = 0$ باشد.

اگر $x$ دودویی باشد، 0 یا 1:

$\frac{h(t)}{h_0(t)} = \exp(\beta) \qquad \beta = \ln\left(\frac{h(t)}{h_0(t)}\right)$

پس $\exp(\beta)$ نسبت مخاطره است و $\beta$ لگاریتم نسبت مخاطره.

سه ویژگی این مدل را به اسب بارکش تحلیل بقا تبدیل می‌کنند:

خطری که به‌عنوان مبنا در نظر گرفته می‌شود، مشخص نشده است. مدل می‌گوید خطرات به‌صورت متناسب هستند، بدون اینکه شکل هیچ‌یک را بیان کند. به همین دلیل است که این مدل نیمه‌پارامتریک نامیده می‌شود و به‌خاطر همین کاربرد گسترده‌ای دارد: شما به‌ندرت شکل خطر پایه را می‌دانید و در اینجا نیازی به دانستن آن ندارید.

اثر متغیر همبسته به‌صورت ضربه‌ای بر خطر اعمال می‌شود. نسبت خطر 2 به معنای دو برابر شدن خطر آنی در هر لحظه است.

این مدل دقیقاً مانند رگرسیون خطی چندگانه به چند متغیر همراه تعمیم می‌یابد و نسبت‌های مخاطره تعدیل‌شده می‌دهد.

$h(t) = h_0(t)\exp(\beta_1 x_1 + \beta_2 x_2 + \cdots + \beta_p x_p)$

cox <- coxph(Surv(weeks, status) ~ group + age, data = aml)
summary(cox)                    # gives exp(coef) = hazard ratios
cox.zph(cox)                    # test of the proportional hazards assumption
plot(cox.zph(cox))              # and its graphical check

فرض باید بررسی شود، نه اینکه پذیرفته شود. cox.zph بررسی می‌کند که آیا اثر هر متغیر عامل مخدوش‌گر با گذشت زمان تغییر می‌کند؛ نتیجهٔ معنادار نشان می‌دهد که نسبت خطر ثابت نیست و یک عدد واحد نمی‌تواند اثر را توصیف کند.

تفسیر نسبت خطر

نسبت خطر، نسبت خطر و نسبت شانس نیست. این نسبت نرخ‌های آنی را در میان کسانی که هنوز در معرض خطر هستند مقایسه می‌کند، بنابراین مشروط به بقا تا هر نقطه زمانی است. دو پیامد:

• نسبت خطر ثابت به معنای تفاوت خطر ثابت نیست. منفعت مطلق به خطر پایه بستگی دارد، که همان نکته‌ای است که در مورد خطر پایه در واحد پیش‌آگهی مطرح شد.
• اگر درمان بر افرادی که در گروه پرخطر باقی می‌مانند تأثیر بگذارد، ترکیب گروه‌های پرخطر در دو بازو با گذشت زمان متفاوت می‌شود که تفسیر علّی نسبت خطر را به شکلی که به‌راحتی نادیده گرفته می‌شود، پیچیده می‌سازد.

درک خود را بررسی کنید

1. ده بیمار پیگیری می‌شوند. رویدادها در ماه‌های 3، 7 و 11 رخ می‌دهند؛ سانسور در ماه‌های 5 و 9 انجام می‌شود. جدول کاپلان-مایر را به‌صورت دستی تهیه کنید و مجموعه خطر در هر زمان وقوع رویداد را نشان دهید.
2. در پرسش 1، دقیقاً توضیح دهید چرا مجموعه خطر در ماه یازدهم کمتر از تعداد افرادی است که تا ماه هفتم هنوز رویداد را تجربه نکرده بودند.
3. یک کارآزمایی گزارش می‌دهد که میانگین بقای بیماران در یک گروه 14 ماه است و در گروه دیگر «دستیاب نبوده است». توضیح دهید «دستیاب نبوده است» به چه معناست و چرا صادقانه‌تر از گزارش میانگین است.
4. توضیح دهید سانسور اطلاعاتی چیست، یک مثال بالینی ملموس ارائه دهید و بگویید چرا نمی‌توان آن را از داده‌ها تشخیص داد.
5. دو منحنی بقا در 18 ماه با هم تقاطع پیدا می‌کنند. آزمون لوگ‌رتنک مقدار p برابر 0.68 را نشان می‌دهد. توضیح دهید چرا این نتیجه بی‌اطلاعاتی است و دو تحلیل بهتر را توصیف کنید.
6. یک مدل کاکس برای یک درمان، نسبت مخاطره 0.70 (فاصله 95% از 0.55 تا 0.89) می‌دهد. بیان کنید این یعنی چه، و توضیح دهید چرا به‌تنهایی به بیمار نمی‌گوید چند ماه بیشتر می‌تواند انتظار داشته باشد.
7. رابطه بین آزمون لوگ‌رت و روش منتل-هانزل را از بخش جدول‌های تقارن توضیح دهید.

مطالعه بیشتر

• Collett D. Modelling Survival Data in Medical Research.
• Rosner B. Fundamentals of Biostatistics. 8th ed. Chapter 14.
• Clark TG, Bradburn MJ, Love SB, Altman DG. Survival analysis part I: basic concepts and first analyses. Br J Cancer. 2003;89(2):232-238. (And parts II to IV.)
• Hernan MA. The hazards of hazard ratios. Epidemiology. 2010;21(1):13-15.