مطالعات مشاهده‌ای، علیت و آسیب

یک مورد بالینی

مردی 64 ساله به مدت هشت سال به دیابت نوع 2 مبتلا بوده است که به مدت هشت سال با گلی‌بوری‌د 10 میلی‌گرم دو بار در روز و به مدت شش ماه با روزی‌گلیتازون 8 میلی‌گرم یک بار در روز درمان شده است. او دچار انفارکتوس حاد میوکارد است.

همسرش می‌پرسد آیا رزیگلیتازون باعث آن شده است. او خوانده است که این دارو با مشکلات قلبی مرتبط بوده و در اروپا جمع‌آوری شده است.

این پرسش موضوع درس است. پاسخ دادن به آن نیازمند یک زنجیره استدلال است: از طرحی که می‌تواند این همبستگی را تشخیص دهد، از سوگیری‌هایی که ممکن است به‌طور کاذب آن را ایجاد کرده باشند، تا عددی که به این بیمار تعلق دارد.

چرا طراحی باید تغییر کند

روش‌های به‌کاررفته برای سنجش اثربخشی یک مداخله اختیاری با روش‌های ارزیابی علت‌شناسی و پیامدهای نامطلوب متفاوت است. این یک ترجیح سبک نگارشی نیست. این تفاوت ناشی از سه محدودیت است که تصادفی‌سازی را برای پرسش‌های مرتبط با آسیب غیرممکن یا بی‌فایده می‌سازد.

این نتیجه نادر است. آسیبی که در هر 5000 نفر از افراد در معرض رخ می‌دهد، در یک کارآزمایی روی 500 بیمار ظاهر نخواهد شد و در یک کارآزمایی روی 5000 بیمار نیز به‌طور قابل‌اعتماد ظاهر نخواهد شد.

دریافت نتایج زمان زیادی می‌برد. عواقبی که دهه‌ها پس از مواجهه ظاهر می‌شوند، مانند دی‌اتیل‌استیل‌بسترول و آدنوکارسینوم واژن در دختران زنان در معرض، در یک آزمایش با مدت‌زمان معقول قابل بررسی نیستند.

تصادفی‌سازی قرارگیری در معرض [ماده] غیراخلاقی است. هیچ‌کس نمی‌تواند افراد را به‌طور تصادفی وادار به سیگار کشیدن کند.

روش‌های مختلف پیامدهای متفاوتی برای اعتبار، نحوه اندازه‌گیری نتایج و میزان تعمیم‌پذیری آن‌ها به همراه دارند. مشکل اصلی به سادگی بیان می‌شود: یک همبستگی ممکن است نشان‌دهنده یک رابطه علّی باشد، اما لزوماً این‌گونه نیست.

طرح‌ها

آزمون تصادفی

یک نمونه با استفاده از معیارهای ورود و خروج از جمعیت انتخاب می‌شود، سپس به‌طور تصادفی به گروه‌های A یا B تخصیص می‌یابد و نتایج مقایسه می‌شوند. تصادفی‌سازی گروه‌ها را در خط پایه از نظر همه عوامل، چه شناخته‌شده و چه ناشناخته، قابل مقایسه می‌سازد. وقتی امکان‌پذیر و اخلاقی باشد، این قوی‌ترین طرح است.

مطالعهٔ گروهی

یک نمونه از یک جمعیت برداشت می‌شود، سپس بر اساس قرار گرفتن در معرض تقسیم‌بندی شده و برای مشاهده نتیجه به‌صورت پیش‌رو دنبال می‌شود. قرار گرفتن در معرض مشاهده می‌شود، نه تخصیص داده می‌شود.

مطالعات کوهورتی به‌خوبی با مواجهه‌های نادر کنار می‌آیند، می‌توانند چندین پیامد را از یک مواجهه اندازه‌گیری کنند و ثابت کنند که مواجهه پیش از پیامد رخ داده است. سوگیری‌های ویژهٔ آن‌ها:

تفاوت در انتخاب. گروه‌های در معرض و بدون معرض در جنبه‌هایی که با نتیجه مرتبط هستند با هم تفاوت دارند. در مطالعات آرتریت روماتوئید و ناتوانی، بیمارانی که در مراکز ارجاع تخصصی ویزیت می‌شوند، بیماری شدیدتری نسبت به کسانی که در جامعه هستند دارند، بنابراین یک گروه kohort که از یک مرکز ارجاع تشکیل شده، نرخ ناتوانی را بیش از حد برآورد می‌کند.

تفاوت در احتمال کشف. یک گروه نسبت به گروه دیگر با دقت بیشتری بررسی می‌شود، بنابراین صرف‌نظر از اینکه آیا واقعاً میزان بیشتری وجود دارد یا خیر، در آن گروه موارد بیشتری شناسایی می‌شود. نمونه کلاسیک آن وازکتومی و سرطان پروستات است: مردانی که وازکتومی انجام داده‌اند تماس بیشتری با اورولوژیست‌ها دارند، بنابراین سرطان پروستات بدون علامت بیشتری در آن‌ها کشف می‌شود.

تفاوت زمانی مرگ‌ومیر. دوره‌ای از پیگیری که در آن نتیجه نمی‌توانست رخ دهد به یک گروه اختصاص داده می‌شود. در مطالعات درمان و مرگ COPD، بیمارانی که به‌عنوان «درمان‌شده» طبقه‌بندی شدند باید به‌اندازهٔ کافی زنده می‌ماندند تا نسخه را پر کنند. آن مدت بقا به گروه درمان‌شده نسبت داده می‌شود و باعث می‌شود درمان محافظتی به نظر برسد، در حالی که تنها چیزی که اثبات شده این است که مردگان نمی‌توانند نسخه را پر کنند.

مطالعه مورد-شاهدی

شرکت‌کنندگان بر اساس نتیجه انتخاب می‌شوند: در موارد بیماری این ویژگی وجود دارد، اما در گروه کنترل وجود ندارد. سپس محقق به گذشته بازمی‌گردد تا به جستجوی عوامل مواجهه بپردازد.

مطالعه مورد-شاهدی طرح مناسبی است وقتی که:

• تصادفی‌سازی قرارگیری در معرض [نور] غیراخلاقی خواهد بود.
• این رویداد نادر است، بنابراین یک گروه نیازمند تعداد غیرعملی زیادی از افراد در معرض قرار می‌گیرد.
• بین قرارگیری در معرض و پیامد تأخیر طولانی وجود دارد که پیگیری آینده‌نگر را غیرممکن می‌سازد.

تصمیمات طراحی که تعیین می‌کنند آیا مطالعه معتبر است یا خیر:

• تأیید وضعیت مورد با استفاده از معیارهای سخت‌گیرانه و صریح که بدون اطلاع از قرارگیری در معرض اعمال می‌شوند.
• نسبت موارد به کنترل‌ها که بر قدرت تأثیر می‌گذارد؛ فراتر از حدود چهار کنترل به ازای هر مورد، افزایش اندک است.
• شاخص‌گذاری، به معنای تعریف زمانی است که در آن قرار گرفتن در معرض ارزیابی می‌شود.
• جفت‌سازی که با طراحی، آمیختگی را کنترل می‌کند اما خود خطر دارد. جفت‌سازی بیش از حد زمانی رخ می‌دهد که کنترل‌ها بر اساس متغیری جفت شوند که به‌طور بسیار نزدیک با عامل در معرض قرار گرفتن مرتبط است و در نتیجه، رابطه واقعی پنهان می‌ماند.
• حذف گزارش‌های موردی از مجموعه موردی، زیرا آن‌ها توسط همان انجمنی که تحت مطالعه بود شناسایی شده بودند.

ارزیابی قرارگیری در معرض به صورت گذشته‌نگر نیازمند توجه به دوز و زمان‌بندی است که معمولاً هر دو کمتر از خودِ وقوع قرارگیری به یاد می‌آیند.

تعصبات مشخصه:

تعصب در به‌یادآوری. بیماران بیش از گروه کنترل حافظه خود را جست‌وجو می‌کنند، زیرا باید تشخیصی را توضیح دهند. در مطالعات مربوط به حلال‌ها و لوسمی، افرادی که به لوسمی مبتلا هستند، مواجهه‌های شغلی را که کنترل‌های مشابه فراموش کرده‌اند، به‌یاد می‌آورند.

تحریف در انتخاب نمونه. این نمونه‌ها نمایندهٔ همهٔ موارد نیستند. مطالعاتی که کافئین را با سرطان لوزالمعده مرتبط می‌دانستند، به‌دلیل انتخاب گروه کنترل از یک کلینیک گوارش؛ جایی که به بیماران توصیه شده بود از قهوه پرهیز کنند؛ مبتلا به تحریف شدند و میزان مواجههٔ گروه کنترل به‌طور مصنوعی پایین بود.

تمایلی پروتوپاتیک. مواجهه پاسخی به نخستین نشانه‌های پیامد بود، نه علت آن. مصرف آنتی‌اسید با سرطان معده مرتبط به نظر می‌رسد، زیرا سرطان معده در مراحل اولیه باعث سوءهاضمه می‌شود و سوءهاضمه باعث مصرف آنتی‌اسید می‌گردد. جهت زمان برعکس است.

نرخ وقوع وجود ندارد. از آنجا که نسبت نمونه‌گیری موارد و گروه کنترل توسط محقق تعیین می‌شود، مطالعه مورد-شاهدی نمی‌تواند خطر مطلق را برآورد کند. این مطالعه نسبت شانس را به دست می‌دهد، نه نرخ وقوع.

گزارش‌های موردی و مجموعه‌های موردی

توصیفی از بیمارانی که هم در معرض قرار گرفته‌اند و هم نتیجه‌ای داشته‌اند، بدون گروه مقایسه‌ای.

این محدودیت کامل است و شایسته است به‌روشنی بیان شود: یک سری موردی هیچ گروه مرجعی ندارد، بنابراین اصلاً نمی‌توان از آن برای ارزیابی ارتباط استفاده کرد. بدون دانستن اینکه پیامد مورد نظر در گروه غیرمواجه‌شده چند بار رخ می‌دهد، این مشاهده هیچ اطلاعاتی درباره اهمیت مواجهه ارائه نمی‌دهد. هر نتیجه‌گیری‌ای که استخراج شود بر پایه فرض است، نه بر پایه واقعیت.

گزارش‌های موردی برای هدف متفاوتی ارزشمند باقی می‌مانند: تولید فرضیه‌ها و برجسته کردن رویدادهای پیش‌تر شناسایی‌نشده. آن‌ها آغاز یک تحقیق هستند، نه پایان آن.

یک سلسله‌مراتب، به قیاس

این تشبیه ناقص است اما نکتهٔ اصلی را منتقل می‌کند: هر پله‌ای که پایین‌تر می‌روید، برای رسیدن به همان نتیجه به فرضیات بیشتری نیاز دارید.

نیازمندی طراحی که از آمیختگی جلوگیری می‌کند

هر طرح یک شرط واحد دارد که در صورت برآورده شدن، مقایسه را محافظت می‌کند.

در یک کارآزمایی تصادفی‌شده‌شده‌شده‌شده‌شده، عوامل پیش‌آگهی شناخته‌شده و ناشناخته در گروه‌ها مشابه خواهند بود، زیرا تخصیص گروه‌ها تصادفی است.

در یک مطالعهٔ گروهی، گروه‌ها باید فرصت برابر برای وقوع نتیجه داشته باشند. هر عاملی که به دلایل غیر از مواجهه، احتمال وقوع نتیجه را در یک گروه افزایش دهد، این شرط را نقض می‌کند.

در یک مطالعه مورد-شاهدی، موارد و شاهدان باید فرصت برابر برای قرار گرفتن در معرض داشته باشند. هر چیزی که به دلایل غیر از وضعیت موردی‌شان احتمال قرار گرفتن یک گروه در معرض را بیشتر کند، این اصل را نقض می‌کند.

این دو عبارت مفیدترین ابزارهای تشخیصی در این درس هستند. هنگام ارزیابی یک مطالعه مشاهده‌ای، بپرسید کدام یک از آن‌ها کاربرد دارد و آیا معتبر است یا خیر.

مثال عملی 1: یک مطالعه هم‌گروهیی

یک کارآزمایی تصادفی‌شده‌شده‌شده‌شده‌شده‌شده با داروی مهارکنندهٔ کولین‌استراز نشان داد که روند زوال عقل در بیماری آلزایمر تا حدی کند می‌شود. پیش‌بینی شد که این امر ورود به خانه سالمندان را به تأخیر بیندازد. یک مطالعه همه‌گیرشناسی انجام شد تا ببینند در دنیای واقعی چه اتفاقی می‌افتد.

یک گروه از 15,819 بیمار مبتلا به بیماری آلزایمر که در جامعه زندگی می‌کردند و از مهارکنندهٔ کولین‌استراز استفاده می‌کردند، در یک پایگاه دادهٔ مراقبت‌های بهداشتی شناسایی شد. تعداد مساوی از بیماران ساکن جامعه که از نظر تشخیص، مدت بیماری، سن و جنسیت همسان‌سازی شده بودند و هرگز مهارکنندهٔ استیل‌کولین‌استراز مصرف نکرده بودند، به‌عنوان گروه کنترل در نظر گرفته شدند. هر دو گروه به مدت دو سال از نظر پذیرش در خانه سالمندان پیگیری شدند.

نرخ پذیرش با مصرف دارو 6.6% و بدون آن 10% بود: کاهش خطر نسبی 33%. به نظر می‌رسد دارو در دنیای واقعی مؤثر است.

اکنون بر اساس اینکه بیمار با کسی زندگی می‌کرده یا نه، گروه‌بندی کنید.

بیمارانی که با کسی زندگی می‌کنند (تعداد = 9,345):

خطر نسبی 0.92 (فاصله 95% از 0.67 تا 1.23). غیرمعنادار.

بیمارانی که تنها زندگی می‌کنند (تعداد = 22,293):

خطر نسبی 0.95 (فاصله 95% از 0.88 تا 1.04). غیرمعنادار.

در هر یک از طبقات، دارو هیچ کاری انجام نمی‌دهد. تمام فایدهٔ ظاهری از وضعیت زندگی ناشی شده است.

وضعیت زندگی یک عامل عامل مخدوش‌گر است زیرا هر دو شرط را برآورده می‌کند:

• این به طور مستقل بر نتیجه تأثیر می‌گذارد: 4% از کسانی که با کسی زندگی می‌کنند بستری شدند در مقابل 10% از کسانی که تنها زندگی می‌کنند.
• این با قرار گرفتن در معرض مرتبط است: 52% از کسانی که با کسی زندگی می‌کنند دارو را دریافت کردند در مقابل 7% از کسانی که تنها زندگی می‌کنند.

این دو گروه فرصت برابر برای دستیابی به نتیجه نداشتند. افرادی که با کسی زندگی می‌کردند، هم احتمال بیشتری برای دریافت دارو داشتند و هم احتمال کمتری برای نیاز به خانه سالمندان، به همان دلیل زمینه‌ای: کسی آنجا بود تا داروها و مراقبت‌هایشان را مدیریت کند.

مثال کارشده 2: یک مطالعه مورد-شاهدی

یک سری مورد سه بیمار تحت درمان با بیس‌فسفونات را توصیف کرد که ظرف چهار هفته پس از شروع یک مهارکننده ACE به‌طور ناگهانی درگذشتند. آیا این یک تعامل دارویی مرگبار بود؟

داده‌های آزمایشی بر بیش از 5300 بیمار که با بیس‌فسفونات درمان شدند، نشان داد که بین گروه‌های درمان‌شده و دارونما در مرگ ناگهانی تفاوتی وجود ندارد. اما هیچ‌گاه تحلیل زیرگروهی بر اساس قرار گرفتن در معرض مهارکننده ACE انجام نشد، با این فرض که تصادفی‌سازی آن را متعادل کرده است. آیا ممکن است ارتباطی از دست رفته باشد چون مرگ ناگهانی نادر است؟

یک مطالعه مورد-شاهدی در یک گروه بزرگ از بیماران در معرض بیس‌فسفونات در یک پایگاه داده اداری انجام شد. صد مورد مرگ ناگهانی و صد گروه کنترل همسان‌سازی‌شده بر اساس سن و جنسیت شناسایی شدند.

نسبت شانس 2.26 (فاصله 95% از 1.26 تا 4.05). در میان کسانی که فوت کردند، 71% مهارکننده ACE مصرف کرده بودند؛ در میان زندگان، 52%.

اکنون بر اساس سکته قلبی قبلی گروه‌بندی کنید.

با MI قبلی:

نسبت شانس 1.00 (فاصله 95% از 0.27 تا 3.65).

بدون MI قبلی:

نسبت شانس 1.00 (فاصله 95% از 0.37 تا 2.69).

در هر یک از طبقات، نسبت شانس دقیقاً برابر با 1.00 است. MI قبلی هم با مصرف مهارکننده ACE (که یکی از موارد مصرف آن است) و هم با مرگ (که یک عامل خطر است) مرتبط بود. موارد و کنترل‌ها فرصت برابر برای قرار گرفتن در معرض نداشتند.

توجه کنید که این دو مثال چه وجه مشترکی دارند. در هر دو، یک ارتباط قابل توجه و از نظر آماری معنادار با تفکیک بر اساس یک متغیر واحد که هر پزشک بالینی آن را مرتبط می‌دانست، به‌طور کامل از بین رفت.مداخله متغیر نه یک آرتفکت آماری ظریف است؛ بلکه معمولاً یک ویژگی بالینی آشکار از اینکه چه کسی چه چیزی دریافت می‌کند، می‌باشد.

متغیرهای عامل مخدوش‌گر و تعدیل‌کننده‌های اثر

این‌ها اغلب با هم اشتباه گرفته می‌شوند. آن‌ها پدیده‌های متفاوتی هستند که به درمان‌های متضاد نیاز دارند.

تفاوت در یک جمله: عامِل عامل مخدوش‌گر مزاحمتی است که باید حذف شود؛ تعدیل‌کننده اثر یافته‌ای است که باید گزارش شود.

مثال‌ها. الکل رابطه بین سیگار کشیدن و سرطان ریه را مخدوش می‌کند، زیرا نوشندگان الکل بیشتر سیگار می‌کشند و الکل با خطر سرطان مرتبط است، اما خود الکل نیست که سیگار را سرطان‌زا می‌کند. پایبندی به دارو اثر داروی فشار خون بر بیماری‌های قلبی‌عروقی را تغییر می‌دهد، زیرا این دارو واقعاً در افرادی که آن را مصرف می‌کنند نسبت به افرادی که مصرف نمی‌کنند، به‌طور متفاوتی عمل می‌کند.

یک پرسش عملی: در رابطه بین سن و مرگ، آیا جنسیت یک عامل عامل مخدوش‌گر است یا یک عامل تغییر‌دهنده اثر؟ در نظر بگیرید که گروه سنی 80 تا 84 سال 80% زن است در حالی که گروه 75 تا 79 سال 50% زن دارد، و مرگ‌ومیر بر اساس جنسیت متفاوت است. جنس با عامل قراردادی (ترکیب گروه‌های سنی) مرتبط است و به‌طور مستقل بر نتیجه (مرگ‌ومیر) تأثیر می‌گذارد، که آن را در این مقایسه یک عامل عامل مخدوش‌گر می‌سازد. اینکه آیا این عامل همچنین می‌تواند یک تعدیل‌کننده اثر باشد، بستگی به این دارد که آیا شیب رابطه سن تا مرگ‌ومیر خود بین مردان و زنان متفاوت است یا خیر، که این پرسش تجربی جداگانه‌ای است. یک متغیر می‌تواند هر دو باشد.

پیش‌آگهی مسئلهٔ دیگری است.

پیش‌آگهی عبارت است از خطر، احتمال یا میزان احتمال وقوع رویدادهای آینده. این واژه از واژه‌ای یونانی به معنای «دانستن از پیش» برگرفته شده است. یک مطالعه پیش‌آگهی، پیامدهای سلامت آینده را در افرادی که دارای یک وضعیت سلامت مشخص هستند توصیف می‌کند و وضعیت پایه (نقطه‌های شروع) را به رویدادهای آینده (نقطه‌های پایان) مرتبط می‌سازد.

تمایز اساسی: برای پیش‌آگهی، همبستگی همان چیزی است که می‌خواهید؛ علیت لازم نیست. یک عامل پیش‌آگهی زمانی مفید است که پیش‌بینی کند، چه باعث شود چه نشود. موی سفید رویدادهای قلبی‌عروقی را بدون اینکه آن‌ها را ایجاد کند پیش‌بینی می‌کند و این برای یک مدل پیش‌بینی کافی است، هرچند برای توجیه رنگ کردن آن کافی نیست.

تردید بین پرسش‌های پیش‌بینی و پرسش‌های علّی منجر به اشتباه تفسیر ضرایب یک مدل پیش‌بینی به‌عنوان اثرات علّی و سپس مداخله بر متغیرهای پیش‌بین می‌شود.

از برآورد مطالعه تا این بیمار

به مورد آغازین بازگردید. آیا روزایگلیتازون باعث سکته قلبی این مرد شده است؟ یا به هر حال او دچار این سکته می‌شد؟

یک فراتحلیل که روزیگلیتازون را با گروه شاهد مقایسه کرد، نسبت شانس انفارکتوس میوکارد را 1.43 (فاصله 95% از 1.03 تا 1.98) به دست آورد.

برای رسیدن از آن به گزاره‌ای درباره یک بیمار، دو شرط باید برقرار باشد: بیمار باید به شرکت‌کنندگان مطالعه شبیه باشد، و باید دوز مشابهی دریافت کرده باشد. با فرض این دو، در بیماری که هم پیامد را دارد و هم سابقه مواجهه، درصد خطر منتسب احتمال اینکه پیامد مشاهده‌شده ناشی از مواجهه بوده باشد را می‌دهد:

$\text{AR\%} = \frac{RR - 1}{RR}$

برای این مورد:

$\text{AR\%} = \frac{1.43 - 1.00}{1.43} = 0.30$

بنابراین احتمال اینکه روزیگلیتازون باعث سکته قلبی این بیمار شده باشد تقریباً 30% است. به طور معادل، تقریباً 70% احتمال دارد که این اتفاق به هر حال رخ می‌داد.

دو هشدار. اول اینکه این محاسبه از نسبت خطر استفاده می‌کند؛ وقتی نتیجه نادر نباشد، نسبت شانس بیش از نسبت خطر را نشان می‌دهد و جایگزینی آن باعث بزرگ‌نمایی کسری قابل انتساب می‌شود. دوم اینکه کل محاسبه بر این فرض استوار است که این ارتباط علّی است. اگر برآورد مشاهده‌ای دچار آمیختگی باشد، درصد خطر قابل انتساب عددی دقیق است که از فرضی نادرست به‌دست آمده است.

قضاوت در علیت

ارتباط به معنای علیت نیست، اما مطالعات مشاهده‌ای دقیقاً برای پیگیری علیت وقتی آزمایش ممکن نیست انجام می‌شوند. چارچوب کلاسیک برای این قضاوت، چارچوب بردفورد هیل است که دقیقاً برای همین مشکل توسعه یافته است. ملاحظاتی که او پیشنهاد کرد، هیچ‌یک به‌تنهایی ضروری یا کافی نیستند:

• قدرت انجمن
• یک‌پارچگی در مطالعات، جمعیت‌ها و طرح‌ها
• ویژگیِ ارتباط میان مواجهه و پیامد
• زمان‌بندی: قرار گرفتن در معرض قبل از نتیجه رخ داد (تنها شرط واقعاً ضروری)
• شیب زیستی: رابطه دوز-پاسخ
• محتمل بودن با توجه به دانش زیست‌شناختی کنونی
• همخوانی با آنچه درباره‌ی تاریخچه‌ی طبیعی بیماری می‌دانیم
• آزمایش: آیا حذف قرار گرفتن در معرض، نتیجه را کاهش می‌دهد؟
• قیاس با روابط علّی اثبات‌شده

تاریخچهٔ سیگار کشیدن و سرطان ریه نمونه‌ای کلاسیک است. این ارتباط طی سال‌ها از طریق تعداد زیادی مطالعهٔ مشاهده‌ای برقرار شد، از طرح‌های مورد-شاهدی تا طرح‌های کوهورتی با روش‌شناسی روزبه‌روز بهتر، تا زمانی که وزن مجموع شواهد کافی شد. هیچ مطالعه‌ای به‌تنهایی تعیین‌کننده نبود و هیچ کارآزمایی‌ای هرگز انجام نشد.

گزارش‌دهی

STROBE راهنمای گزارش‌دهی مطالعات مشاهده‌ای است که طرح‌های کوهورتی، مورد-شاهدی و مقطعی را در بر می‌گیرد. هنگام ارزیابی یک مطالعه مشاهده‌ای، پرسش‌هایی که اغلب مشکلات را آشکار می‌کنند:

1. در واقع این طراحی کدام است؟ مقالات گاهی یک مطالعه مورد-شاهدی را به‌عنوان مطالعه هم‌گروهیی توصیف می‌کنند یا بالعکس.
2. آیا گروه‌های در معرض و غیرمشمول فرصت برابر برای نتیجه (مطالعه هم‌گروهیی) داشتند، یا آیا موارد و کنترل‌ها فرصت برابر برای قرار گرفتن در معرض (مطالعه مورد-شاهدی) داشتند؟
3. مخلوط‌کننده‌ها چگونه شناسایی شدند و آیا به‌خوبی اندازه‌گیری شدند؟ مخلوط‌کنندگی باقیمانده از یک عامل مخلوط‌کننده که به‌خوبی اندازه‌گیری نشده باشد، با تعدیل آن حذف نمی‌شود.
4. آیا یک عامل عامل مخدوش‌گرٔ محتمل و اندازه‌گیری‌نشده وجود دارد که بتواند این اثر را توضیح دهد؟ دو مثال عملی بالا به‌طور پیش‌فرض باید شما را مشکوک کنند.
5. آیا این مواجهه می‌توانست پاسخی به بیماری زودهنگام باشد (تمایلی پروتوپاتیک)؟
6. آیا در پیگیری زمانی جاودانه وجود دارد؟
7. آیا اندازه اثر به اندازه‌ای بزرگ است که تبیین آن با عوامل عامل مخدوش‌گر نامحتمل باشد؟ خطر نسبی 1.2 از داده‌های مشاهده‌ای بسیار آسان‌تر از خطر نسبی 20 با عوامل عامل مخدوش‌گر قابل تبیین است.

درک خود را بررسی کنید

1. یک مطالعهٔ گروهی نشان می‌دهد که بیماران مصرف‌کنندهٔ استاتین‌ها نسبت به کسانی که استاتین مصرف نمی‌کنند، مرگ‌ومیر کلی کمتری دارند، پس از تعدیل برای سن، جنسیت و کلسترول. دو عامل عامل مخدوش‌گرٔ محتمل را که احتمالاً اندازه‌گیری نشده‌اند نام ببرید و توضیح دهید هر یک چگونه و در چه جهتی نتیجه را تحریف می‌کند.
2. با استفاده از فرمول‌بندی‌های «فرصت برابر»، توضیح دهید چرا تطبیق کنترل‌ها با موارد بر اساس متغیری که ارتباط قوی با عامل خطر دارد، می‌تواند یک مطالعه مورد-شاهدی را نابود کند.
3. یک مطالعه مورد-شاهدی نسبت شانس 3.1 را برای یک عامل مواجهه و سرطان گزارش می‌کند و نویسندگان نتیجه می‌گیرند که این مواجهه «خطر را سه برابر می‌کند». دو نکته اشتباه در این جمله را بیان کنید.
4. یک مطالعه نشان می‌دهد که در میان بیمارانی که دچار نارسایی قلبی هستند، کسانی که ظرف 90 روز پس از تشخیص داروی جدیدی برایشان تجویز شده بود، نرخ مرگ‌ومیر کمتری نسبت به کسانی داشتند که این دارو برایشان تجویز نشده بود. توضیح دهید چگونه سوگیری زمان نامرئی می‌تواند به‌طور کامل این نتیجه را ایجاد کند و یک تغییر در طراحی را توصیف کنید که آن را از بین ببرد.
5. یک دارو نسبت خطر 2.5 برای یک رویداد جانبی جدی دارد. بیمارانی که آن را مصرف کرده‌اند، دچار این رویداد شده‌اند. احتمال اینکه دارو باعث آن شده باشد چقدر است و چه دو فرض باید برقرار باشند تا پاسخ شما کاربرد داشته باشد؟
6. یک مثال از حوزهٔ تخصصی خود بیاورید که یک متغیر در یک پرسش عامِل عامل مخدوش‌گر و در پرسشی دیگر تعدیل‌کنندهٔ اثر باشد.

مطالعه بیشتر

• Hill AB. The environment and disease: association or causation? Proc R Soc Med. 1965;58:295-300.
• Hulley SB, Cummings SR, Browner WS, Grady DG, Newman TB. Designing Clinical Research. 4th ed. Chapters 7, 8, and 9 (the last on enhancing causal inference in observational studies).
• Levine M, Ioannidis JPA, Haines AT, Guyatt G. Harm (observational studies). In: Users' Guides to the Medical Literature, 3rd ed., Chapter 14.
• Vandenbroucke JP, von Elm E, Altman DG, et al. Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE): explanation and elaboration. PLoS Med. 2007;4(10):e297.
• Suissa S. Immortal time bias in pharmacoepidemiology. Am J Epidemiol. 2008;167(4):492-499.