مقدمه‌ای بر پیش‌آگهی

ستون سوم

تصمیم‌گیری بالینی بر سه پرسش استوار است و بیشتر آموزش‌های روش‌شناختی تنها دو پرسش را پوشش می‌دهند.

1. تشخیص: آیا بیمار من به بیماری X مبتلا است؟
2. پیش‌آگهی: خطر مطلق نتیجه Y برای این بیمار چقدر است؟
3. درمان: در بیمارانی که به بیماری X مبتلا هستند، درمان A نرخ نتیجه Y را نسبت به یک جایگزین دیگر به میزان n% کاهش می‌دهد.

پیش‌آگهی ستون مغفول است و همان چیزی است که دو ستون دیگر را به هم متصل می‌کند. کاهش خطر نسبی در یک کارآزمایی برای همه یکسان است؛ آنچه بین بیماران متفاوت است، خطر پایهٔ آن‌هاست و خطر پایه پرسش پیش‌آگهی است. بدون آن، اثر نسبی نمی‌تواند به تصمیم تبدیل شود.

تشخیص درباره وضعیت سلامت در حال حاضر، در لحظه صفر، پرسش می‌کند. پیش‌آگهی درباره وضعیت سلامت در زمان آینده n پرسش می‌کند. این تمام تفاوت است و طراحی، تحلیل و تفسیر را تغییر می‌دهد.

عوامل پیش‌آگهی و عوامل پیش‌بینی‌کننده

این دو اصطلاح در گفتگوی غیررسمی به‌طور مترادف به‌کار می‌روند و معانی متفاوتی دارند.

یک عامل پیش‌آگهی با نتیجه، صرف‌نظر از درمان، مرتبط است. این عامل خطر همه را بالا یا پایین می‌آورد. نکتهٔ حیاتی این است که اثر نسبی درمان در سطوح مختلف عامل پیش‌آگهی ثابت است: هیچ تعامل بین درمان و عامل وجود ندارد. بیمارانی که در ابتدا در معرض خطر بالاتری هستند، از همان اثر نسبی، منفعت مطلق بیشتری می‌برند، اما خود اثر نسبی تغییر نمی‌کند.

یک عامل پیش‌بینی‌کننده خود اثر درمان را تغییر می‌دهد. اثر نسبی درمان در سطوح مختلف آن متفاوت است: یک تعامل بین درمان و عامل وجود دارد. یک عامل پیش‌بینی‌کننده نه تنها به شما می‌گوید چه کسانی در معرض خطر هستند، بلکه چه کسانی پاسخ خواهند داد.

تقریباً همه چیزهایی که «داروی شخصی‌سازی‌شده» نامیده می‌شوند، ادعایی درباره یک عامل پیش‌بینی‌کننده هستند و تقریباً همه شواهد ارائه‌شده درباره عوامل پیش‌آگهی هستند.

یک تضاد کارشده

جاش مرد کره‌ای 55 ساله است که مبتلا به سرطان معده در مرحله III بوده و جراحی D2 انجام داده است. او برای مشاوره در مورد درمان کمکی ارجاع شده است.

در کارآزمایی CLASSIC، 1,035 بیمار به‌صورت تصادفی تقسیم شدند: 520 نفر به شیمی‌درمانی کمکی کاپسیتابین و اکسی‌الی‌پلاتین و 515 نفر به گروه مشاهده، با میانگین پیگیری 62 ماه.

بنابراین شیمی‌درمانی کاهش خطر مطلق 9% را به همراه دارد و برای اینکه یک بیمار بهره‌مند شود، باید 11 بیمار تحت درمان قرار گیرند.

پل مردی 57 ساله و پسرعموی جاش است که او نیز جراحی D2 را برای سرطان معده در مرحله III انجام داده است. یک تحلیل گذشته‌نگر چندگروهی، یک آزمون پیش‌بینی‌کننده پاسخ به شیمی‌درمانی در سرطان معده قابل برداشت را توسعه داده بود. در میان 45% بیماران (281 نفر از 685 نفر) که آزمون برایشان سودمندی شیمی‌درمانی را پیش‌بینی کرده بود:

در گروه با نتیجه مثبت آزمایش، منفعت مطلق بزرگ‌تر است و تعداد مورد نیاز برای درمان تقریباً نصف است.

اکنون دو منبع شواهد را مقایسه کنید:

این تنش در قلب پژوهش پیش‌آگهی است. کارآزمایی برآوردی بی‌طرفانه از یک اثر متوسط ارائه می‌دهد که به هیچ فرد خاصی تعلق ندارد. مطالعه پیش‌آگهی به بیمار فردی می‌پردازد که در معرض خطر بالای سوگیری قرار دارد. هیچ‌یک به‌تنهایی به پرسش بالینی پاسخ نمی‌دهد و استفاده از هر دو نیازمند درک سهم هر یک است.

همچنین به فواصل اطمینان در جدول دوم توجه کنید. یک NNT برابر 6 با فاصله اطمینان 3 تا 500 هم با سود قابل‌توجه و هم با عدم وجود سود تقریباً مطابقت دارد. رتبه‌بندی یک زیرگروه بر اساس برآورد نقطه‌ای و نادیده گرفتن آن فاصله اطمینان، راهی استاندارد برای ادعاهای بیش از حد است.

انجمن چیزی است که پیش‌بینی به آن نیاز دارد.

مفهوم کلیدی و آنچه اغلب با آن اشتباه گرفته می‌شود: پیش‌آگهی نیازمند همبستگی است، نه علیت.

برای درمان به یک اثر علی نیاز دارید، زیرا قصد مداخله دارید. برای پیش‌آگهی تنها به پیش‌بینی نیاز است. موی سفید رویدادهای قلبی‌عروقی را پیش‌بینی می‌کند؛ رنگ کردن آن هیچ تغییری ایجاد نمی‌کند. یک مدل پیش‌آگهی مجاز است چنین متغیرهایی را شامل شود و اغلب باید این کار را انجام دهد، زیرا این متغیرها حاوی اطلاعات هستند.

اشتباهی که باید از آن اجتناب کرد، حرکت در جهت مخالف است: گرفتن ضرایب یک مدل پیش‌بینی به‌عنوان اثرات علّی و سپس طراحی مداخله‌ای بر قوی‌ترین پیش‌بین. مدل‌های پیش‌بینی برای پیش‌بینی ساخته شده‌اند؛ آن‌ها برای حمایت از مداخله طراحی نشده‌اند و ضرایبشان برآوردهای علّی نیستند.

عامل پیش‌آگهی به طور عملی چیست؟

عامل پیش‌آگهی ویژگی‌ای از بیمار، وضعیت یا درمان است که با یک معیار آماری، با نتیجهٔ موردنظر در آینده مرتبط است. در عمل، افراد آن‌ها را به صورت زیر شناسایی می‌کنند:

• عوامل ایجادکننده مقدار p معنادار برای کای‌دو در جدول فراوانی متقاطع
• عوامل با مقدار p-log-rank معنادار بر روی منحنی‌های کاپلان-مایر
• عوامل دارای ضریب رگرسیون معنادار، چه بدون تعدیل (به تنهایی تحلیل‌شده) و چه تعدیل‌شده (همراه با سایر عوامل تحلیل‌شده)
• عوامل‌هایی که نسبت خطر، نسبت شانس یا نسبت خطر آن‌ها دارای فاصله اطمینان 95% است که از عدد 1 عبور نمی‌کند.

توجه کنید که این تعاریف معادل نیستند و یک عامل ممکن است تحت یکی واجد شرایط باشد و تحت دیگری نباشد. متغیری که به‌صورت غیرتنظیم‌شده پیش‌بین است ممکن است پس از تنظیم بر روی متغیرهای دیگر دیگر پیش‌بین نباشد، که معمولاً به این معناست که آن متغیر نشانگر چیزی دیگر بوده است. تعریفی که باید به‌کار رود باید از کاربرد مورد نظر ناشی شود.

چارچوب PROGRESS

پژوهش‌های پیش‌آگهی به چهار نوع تقسیم می‌شوند و اشتباه گرفتن آن‌ها منبع رایجی برای مطالعات نامنسجم است.

نوع 1: پیش‌آگهی کلی. روند متوسط این بیماری در این زمینه با مراقبت‌های فعلی چگونه است؟ این نقطهٔ مرجع است که سایر موارد بر اساس آن سنجیده می‌شوند. این پاسخ می‌دهد «برای افرادی مانند این چه اتفاقی می‌افتد؟» و کاربرد اصلی آن اطلاع‌رسانی به بیماران و شناسایی شرایطی است که چشم‌انداز آن‌ها به اندازهٔ کافی نامطلوب باشد تا تحقیق را توجیه کند.

نوع 2: عوامل پیش‌آگهی. کدام ویژگی‌ها با تفاوت‌ها در نتایج مرتبط هستند؟ برای طبقه‌بندی خطر، شناسایی زیرگروه‌ها و تولید فرضیات درباره سازوکار استفاده می‌شوند.

نوع 3: مدل‌های پیش‌آگهی (پیش‌بینی). ترکیب چندین عامل در یک مدل که خطر مطلق فرد را تعیین می‌کند. این همان چیزی است که یک راهنمای پیش‌بینی بالینی است.

نوع 4: عوامل پیش‌بین و پزشکی طبقه‌بندی‌شده. کدام عوامل مشخص می‌کنند چه کسی به کدام درمان پاسخ خواهد داد؟ این موضوع مستلزم نشان دادن تعامل است، نه صرفاً همبستگی.

خطر پایه و اهمیت آن

مهم‌ترین پیامد عملی پژوهش در زمینهٔ پیش‌آگهی این است: کاهش نسبی خطر یکسان، بسته به خطر پایه، منافع مطلق بسیار متفاوتی به همراه دارد.

درمانی که خطر نسبی را 25% کاهش می‌دهد، کاهش خطر مطلق را 5 واحد درصد در فردی که خطر پایهٔ او 20% است و 0.25 واحد درصد در فردی که خطر پایهٔ او 1% است، ایجاد می‌کند. اعداد مورد نیاز برای درمان به‌ترتیب 20 و 400 هستند. درمان یکسان است؛ اما تصمیم‌گیری متفاوت است.

اعداد زیر برای تعداد مورد نیاز برای درمان، این نکته را ملموس می‌کنند:

مقایسه آسپرین پس از سکته قلبی (NNT 77 برای تکرار MI) با آسپرین در پیشگیری اولیه (NNT 2000 برای MI). داروی یکسان، مکانیسم یکسان، اثر نسبی مشابه. تفاوت کاملاً در خطر پایه است و این تفاوت بین یک استاندارد مراقبت و یک تصمیم حاشیه‌ای است.

هر یک از این NNTها باید با عدد مورد نیاز برای آسیب نیز همراه باشد که اغلب در دسترس نیست. درمانی با NNT برابر 2000 و NNH برابر 500 از نظر خالص مضر است.

راهنماهای پیش‌بینی بالینی

یک راهنمای پیش‌بینی بالینی چندین عامل را در یک نمره ترکیب می‌کند که خطر فردی را تخمین می‌زند.

یک مثال نمره‌ای است که برای راهنمایی مدت زمان ضدانعقادسازی پس از آمبولی رگ‌های وریدی به‌کار می‌رود و از چهار مورد تشکیل شده است:

• +2 برای دی‌دایمر مثبت (غیرطبیعی) پس از ضدانعقاد
• +1 برای سن بالای 50 سال
• +1 برای جنسیت مرد
• -2 برای مصرف هورمون در زمان وقوع رویداد اولیه، فقط در زنان

سپس امتیاز به یک خطر عود سالانهٔ پیش‌بینی‌شده نگاشت می‌شود که با خطر خونریزی ناشی از ادامهٔ ضدانعقادها مقایسه می‌گردد.

توجه کنید چه چیزی این را قابل استفاده می‌کند: ورودی‌ها چیزهایی هستند که یک پزشک بالینی از قبل در اختیار دارد، محاسبات ریاضی آن بسیار ساده است و خروجی یک خطر مطلق است که می‌توان آن را در برابر خطر گزینهٔ جایگزین سنجید.

مراحل پژوهش مدل پیش‌بینی

تقریباً همه مدل‌های پیش‌بینی منتشرشده در مرحله توسعه متوقف می‌شوند. این مشکل اصلی این حوزه است.

مدلی که در همان مجموعه داده ساخته و ارزیابی شود بیش‌برازش دارد: نویز را در کنار سیگنال یاد گرفته است و عملکرد ظاهری‌اش خوش‌بینانه است. روش‌های اعتبارسنجی درونی (بوت‌استرپ، اعتبارسنجی متقاطع) این را تا حدی تصحیح می‌کنند. اعتبارسنجی بیرونی، در جمعیتی واقعاً متفاوت، همان چیزی است که نشان می‌دهد مدل منتقل می‌شود.

دو جنبه از عملکرد باید هر دو ارزیابی شوند:

• تفکیک: آیا مدل افرادی را که به نتیجه خواهند رسید از کسانی که نخواهند رسید جدا می‌کند؟ معمولاً با c-statistic یا مساحت زیر منحنی ROC خلاصه می‌شود.
• کالیبراسیون: آیا احتمال‌های پیش‌بینی‌شده از نظر مطلق صحیح هستند؟ یک مدل می‌تواند بیماران را به‌طور کامل رتبه‌بندی کند (تفکیک‌پذیری عالی)، اما برای گروهی که خطر واقعی‌شان 10% است، 40% خطر پیش‌بینی کند (کالیبراسیون بسیار ضعیف). برای اینکه یک مدل پیش‌بینی از تصمیم‌گیری پشتیبانی کند، کالیبراسیون اهمیت بیشتری دارد، زیرا تصمیم بر اساس یک آستانه مطلق اتخاذ می‌شود.

مدل‌ها اغلب هنگام انتقال به یک محیط جدید نیاز به به‌روزرسانی یا کالیبراسیون مجدد دارند، زیرا خطر پایه حتی زمانی که روابط بین پیش‌بین‌ها و خروجی برقرار باشد نیز متفاوت است.

مطالعات تأثیر، نادرترین و مهم‌ترین مطالعات هستند. نشان دادن اینکه یک مدل پیش‌بینی خوبی دارد، به معنای کمک‌کننده بودن استفاده از آن نیست. برای این منظور، مطالعه‌ای لازم است که در آن پزشکان به‌طور تصادفی انتخاب شوند تا مدل را در اختیار داشته باشند یا نداشته باشند و نتایج بیماران به‌عنوان نقطهٔ پایانی در نظر گرفته شود.

مراحل مطالعات عوامل پیش‌آگهی

تحقیق در مورد عوامل پیش‌آگهی پیروی از یک روند مشابه می‌کند:

• کاوشگرانه: تولیدکننده فرضیه، اغلب تک‌مرکزی، مستعد سوگیری انتشار و گزارش تنها عواملی که به سطح معناداری رسیده‌اند.
• تأیدکننده: از پیش مشخص‌شده، با توان آماری کافی، در یک جمعیت مستقل.
• مرور نظام‌مند و فراتحلیل: تجمیع مطالعات، جایی که سوگیری انتشار در ادبیات اکتشافی آشکار می‌شود.

استفادهٔ مورد نظر باید استاندارد شواهد مورد نیاز را تعیین کند. عاملی که برای مشاورهٔ فردی بیمار به کار می‌رود، نیازمند شواهد قوی‌تری است تا عاملی که برای برنامه‌ریزی یک مطالعه استفاده می‌شود.

خطر سوگیری در پژوهش پیش‌آگهی

ابزارها بسته به نوع مطالعه متفاوت هستند:

QUIPS شامل شش حوزه است: مشارکت در مطالعه، ترک مطالعه، اندازه‌گیری عوامل پیش‌آگهی، اندازه‌گیری نتایج، مخدوش‌کنندگی مطالعه و تحلیل و گزارش‌دهی آماری.

PROBAST شرکت‌کنندگان، پیش‌بینی‌کننده‌ها، پیامد و تحلیل را پوشش می‌دهد و کاربردپذیری و خطر سوگیری را ارزیابی می‌کند.

مشکلات مکرر در این ادبیات:

• سقط. از دست دادن شرکت‌کنندگان در پیگیری یک مطالعه پیش‌آگهی به ندرت تصادفی است؛ کسانی که از دست می‌روند معمولاً نتایج بدتری دارند که پیش‌آگهی برآوردشده را خوش‌بینانه تحریف می‌کند.
• اندازه‌گیری عامل. اگر عامل در سراسر گروه به روش‌های مختلف اندازه‌گیری شده باشد، یا با آگاهی از نتیجه اندازه‌گیری شده باشد، این ارتباط غیرقابل‌اعتماد است.
• گزارش گزینشی. در مطالعات اکتشافی، عوامل نامزد متعددی بررسی می‌شوند و تنها عوامل معنادار گزارش می‌گردند. نقاط برش اغلب به‌گونه‌ای انتخاب می‌شوند که حداکثر همبستگی را نشان دهند، که این امر برآوردی خوش‌بینانه را تضمین می‌کند.
• نسبت‌های پایین رویدادها به متغیر، که مدل‌های ناپایداری تولید می‌کنند که اعتبارسنجی نخواهند شد.

مرورهای نظام‌مند پیش‌آگهی

مرور شواهد پیش‌آگهی مسائلی را مطرح می‌کند که مرورهای مداخلات مطرح نمی‌کنند:

• مطالعات از روش‌های اندازه‌گیری، نقاط برش و مجموعه‌های تعدیل متفاوتی استفاده می‌کنند که برآوردهای آن‌ها را به گونه‌ای غیرقابل مقایسه می‌سازد که تجمیع می‌تواند آن را پنهان کند.
• برآوردهای تعدیل‌شده و تعدیل‌نشده به پرسش‌های متفاوتی پاسخ می‌دهند و نباید با هم تجمیع شوند.
• تمایل به انتشار نتایج احتمالاً در پژوهش‌های مداخله‌ای بدتر است، زیرا یک عامل پیش‌آگهی بی‌اهمیت به ندرت قابل انتشار است.

اعمال GRADE بر شواهد پیش‌آگهی نیازمند اصلاح است، زیرا مجموعه‌ای از مطالعات پیش‌آگهی مشاهده‌ای به‌طور خودکار با قطعیت پایین تلقی نمی‌شوند، همان‌طور که شواهد مشاهده‌ای دربارهٔ اثر درمان چنین است. وقتی پرسش این است که «خطر این پیامد در افرادی مانند این افراد چقدر است»، یک مطالعهٔ کوهورتی با اجرای مناسب، طرح مناسب است، نه جایگزینی برای طرح بهتر، و با اطمینان بالا آغاز می‌شود.

درک خود را بررسی کنید

1. یک نشانگر زیستی با مرگ‌ومیر در بیماران مبتلا به نارسایی قلبی مرتبط است، با نسبت خطر 2.1 پس از تعدیل. یک شرکت آزمایش دارویی را پیشنهاد می‌کند که این نشانگر را کاهش می‌دهد. بیان کنید شواهد چه چیزی را تأیید می‌کنند و چه چیزی را تأیید نمی‌کنند.
2. یک کارآزمایی کاهش 30% خطر نسبی را برای یک درمان گزارش می‌کند. بیمار A دارای خطر پایهٔ 10 سالهٔ 2% است؛ بیمار B، 25%. کاهش خطر مطلق و NNT را برای هر یک محاسبه کنید و بگویید چه اطلاعات اضافی قبل از توصیه به هر یک از آن‌ها نیاز دارید.
3. تفاوت بین یک عامل پیش‌آگهی و یک عامل پیش‌بینی را برای همکار خود توضیح دهید و با استفاده از یک متغیر تعاملی این تمایز را دقیق کنید.
4. یک مدل پیش‌بینی در مجموعه داده‌ی توسعه ضریب C برابر 0.82 را گزارش می‌کند. قبل از استفاده از آن در کلینیک خود، چه سه اطلاعات اضافی دیگری را می‌خواهید و چرا ضریب C به‌تنهایی ناکافی است؟
5. مدلی که در یک بیمارستان تخصصی توسعه یافته است، برای بیمارانی که خطر مشاهده‌شده‌شان در کلینیک مراقبت‌های اولیه شما 8% است، خطر 30% را پیش‌بینی می‌کند، اما آن‌ها را به ترتیب صحیح رتبه‌بندی می‌کند. چه چیزی اشتباه است، چه چیزی درست است و شما چه کاری انجام می‌دهید؟
6. چرا یک مطالعهٔ فاکتور پیش‌آگهی اکتشافی که یک متغیر پیوسته را در نقطه‌ای برش می‌زند که نسبت خطر را بیشینه می‌کند، برآوردی جانبدارانه تولید می‌کند و در چه جهتی؟

مطالعه بیشتر

• Hemingway H, Croft P, Perel P, et al. Prognosis research strategy (PROGRESS) 1: a framework for researching clinical outcomes. BMJ. 2013;346:e5595. (And the accompanying papers 2 through 4 on prognostic factors, models, and stratified medicine.)
• Moons KGM, Royston P, Vergouwe Y, Grobbee DE, Altman DG. Prognosis and prognostic research: what, why, and how? BMJ. 2009;338:b375.
• Iorio A, Spencer FA, Falavigna M, et al. Use of GRADE for assessment of evidence about prognosis. BMJ. 2015;350:h870.
• Wolff RF, Moons KGM, Riley RD, et al. PROBAST: a tool to assess the risk of bias and applicability of prediction model studies. Ann Intern Med. 2019;170(1):51-58.
• Hayden JA, van der Windt DA, Cartwright JL, Cote P, Bombardier C. Assessing bias in studies of prognostic factors. Ann Intern Med. 2013;158(4):280-286.