تحلیل جدول‌های فراوانی مشروط

ادامه آزمایش OSCILLATE در مورد نوسان با فرکانس بالا در مقایسه با تهویهٔ مصنوعی متعارف در ARDS:

آزمون کای‌دو همبستگی

آیا درمان با مرگ‌ومیر مرتبط است؟

$X^2 = \sum_{\text{cells}} \frac{(O - E)^2}{E}$

که در آن $O$ فرکانس مشاهده‌شده و $E$ فرکانس مورد انتظار تحت $H_0$ است.

فرضیه‌ی صفر: سطرها و ستون‌ها مستقل هستند، بنابراین نسبت مرگ‌ومیر در دو گروه برابر است، $p_1 = p_2$.

فرکانس‌های مورد انتظار

اگر $x$ و $y$ مستقل باشند، آنگاه $p(x, y) = p(x)p(y)$. بنابراین شمارش مورد انتظار در یک سلول عبارت است از:

$E = N \times \frac{\text{row total}}{N} \times \frac{\text{column total}}{N} = \frac{\text{row total} \times \text{column total}}{N}$

برای سلول مرده HFO:

$E_{dh} = \frac{(a+b)(a+c)}{N} = \frac{275 \times 207}{548} = 103.88$

$O_{dh} = 123 \qquad X^2_{dh} = \frac{(123 - 103.88)^2}{103.88} = \frac{365.6}{103.88} = 3.52$

جدول کامل شمارش‌های مورد انتظار:

جمع سهم هر چهار سلول، $X^2 = 11.3553$ را می‌دهد.

توزیع مرجع

$X^2$ به صورت توزیع خی-دو با

$df = (r - 1)(c - 1) = (2-1)(2-1) = 1$

به شرطی که شماره‌های مورد انتظار کم نباشند.

برای یک درجه آزادی، مقدار بحرانی در سطح 5% برابر 3.84 است. از آنجا که 11.36 به‌طور قابل‌توجهی از آن فراتر است، استقلال را رد می‌کنیم.

osc <- matrix(c(123, 152, 84, 189), nrow = 2, byrow = TRUE,
              dimnames = list(c("HFO","Control"), c("Dead","Alive")))
chisq.test(osc, correct = FALSE)
#  X-squared = 11.355, df = 1, p-value = 0.00075
chisq.test(osc)$expected

به یاد داشته باشید که در واحد قبلی $Z = 3.37$ برای همان مقایسه و $3.37^2 = 11.36$ نیز مطرح شد. برای جدول 2×2، آزمون کای‌دو دقیقاً برابر با مربع آزمون z دو نمونه‌ای نسبت‌ها است. این‌ها یک روش واحد هستند که در دو نشانه نویسی متفاوت ارائه شده‌اند.

محدودیت‌ها

اصلاح پیوستگی ییتس ممکن است تقریب نرمال را بهبود بخشد:

$X^2 = \sum \frac{(|O - E| - 0.5)^2}{E}$

این قبل از توان دو کردن، نیم واحد را کم می‌کند که آمار را کاهش می‌دهد و آزمون را محافظه‌کارانه‌تر می‌سازد. کاربرد آن مورد بحث است: این برای جبران این واقعیت است که یک توزیع گسسته با یک توزیع پیوسته تقریب زده می‌شود و معمولاً به‌عنوان اصلاح بیش از حد در نظر گرفته می‌شود.

اگر تعداد مورد انتظار در یک یا چند خانه کوچک باشد (کمتر از حدود 5)، تقریب کای‌دو قابل اعتماد نیست. این معمولاً به این دلیل رخ می‌دهد که $N$ کوچک است یا توزیع حاشیه‌ها بسیار نامتوازن است. توجه داشته باشید که معیار بر تعداد مورد انتظار است، نه تعداد مشاهده‌شده.

گزینهٔ دیگر آزمون دقیق فیشر است.

آزمون دقیق فیشر

آزمون تی ز و آزمون کای‌دو بر اساس تقریب‌هایی هستند که در نمونه‌های بزرگ به‌خوبی عمل می‌کنند. در عوض می‌توان از احتمال‌های دقیق استفاده کرد.

حاشیه‌های مشاهده‌شده $N_1, N_2, M_1, M_2$ را ثابت نگه دارید. سپس همه جدول‌هایی را که با آن حاشیه‌ها ممکن بود رخ دهند برشمارید و احتمال دقیق هر کدام را محاسبه کنید، که از توزیع فوق‌هندسی پیروی می‌کند. مقدار p دوطرفه، مجموع احتمال‌های جدول مشاهده‌شده و همه جدول‌هایی است که از آن کم‌احتمال‌ترند.

سه روش مورد مقایسه

chisq.test(osc)                 # Yates, p = 0.0010
chisq.test(osc, correct=FALSE)  # p = 0.00075
fisher.test(osc)                # p = 0.00082

با $N = 548$ و بدون سلول‌های کوچک، هر سه با هم موافق‌اند. تفاوت‌ها تنها زمانی اهمیت دارند که حجم نمونه کوچک باشد، که دقیقاً همان زمانی است که آزمون دقیق توصیه می‌شود.

نکات بیشتر

• در جدول‌های 2×2، آزمون کای‌دو معادل آزمون z تخمین نرمال برای دو نسبت مستقل است.
• کای‌دو به‌راحتی به هر جدول بزرگ‌تر $r \times c$ که $df = (r-1)(c-1)$ را در بر گیرد، تعمیم می‌یابد. آزمون z چنین تعمیمی ندارد.
• کای‌دو فرض می‌کند نسبت‌های مورد آزمایش به‌طور مستقل نمونه‌برداری شده‌اند: نه جفتی، نه بلوکی، نه خوشه‌ای. نقض این فرض رایج است و با آزمون مک‌نمار در ادامه به آن پرداخته می‌شود.

اندازه‌های اثر برای یک جدول 2×2

آزمون کای‌دو به شما می‌گوید که آیا همبستگی وجود دارد یا خیر. این آزمون به شما نمی‌گوید که این همبستگی چقدر بزرگ است و مقدار p نشانگر اندازه اثر نیست. سه معیار به این پرسش پاسخ می‌دهند و هر یک به شیوه‌ای متفاوت پاسخ می‌دهند.

تفاوت خطر و نسبت خطر

$RD = \Pr(D \mid H) - \Pr(D \mid C) = \frac{a}{a+b} - \frac{c}{c+d} = 0.447 - 0.308 = 0.14$

$RR = \frac{\Pr(D \mid H)}{\Pr(D \mid C)} = \frac{a/(a+b)}{c/(c+d)} = \frac{0.447}{0.308} = 1.45$

خطر مطلق مرگ با HFO، 14 واحد درصد بالاتر است و خطر مرگ 1.45 برابر بیشتر است (45% افزایش نسبی).

نسبت شانس

$OR = \frac{\Pr(D\mid H) / (1 - \Pr(D \mid H))}{\Pr(D \mid C)/(1 - \Pr(D \mid C))} = \frac{0.447/0.553}{0.308/0.692} = 1.82$

یا، بسیار ساده‌تر، از فرکانس‌ها:

$OR = \frac{ad}{bc} = \frac{123 \times 189}{152 \times 84} = \frac{23{,}247}{12{,}768} = 1.82$

احتمال مرگ با HFO، 82% بیشتر است.

a<-123; b<-152; c<-84; d<-189
(a/(a+b)) - (c/(c+d))      # RD  0.140
(a/(a+b)) / (c/(c+d))      # RR  1.454
(a*d) / (b*c)              # OR  1.821

مقایسهٔ سه‌گانه

هر سه توصیف یک جدول را می‌کنند. توجه کنید که چقدر متفاوت به نظر می‌رسند. نسبت شانس‌ها بزرگ‌ترین است و همین نسبت است که اغلب نقل می‌شود و اغلب به‌عنوان نسبت خطر اشتباه خوانده می‌شود.

تفاوت خطر معیاری است که از تصمیم‌گیری پشتیبانی می‌کند، زیرا مستقیماً به تعداد لازم برای درمان (یا آسیب) تبدیل می‌شود: $1/0.14 \approx 7$.

هنگامی که OR به RR نزدیک می‌شود

$\widehat{RR} = \frac{a/(a+b)}{c/(c+d)}$

برای نتایج نادر، $a$ و $c$ نسبت به $b$ و $d$ کوچک هستند، بنابراین:

$a + b \approx b \qquad \text{and} \qquad c + d \approx d$

و بنابراین:

$\widehat{RR} \approx \frac{a/b}{c/d} = \frac{ad}{bc} = \widehat{OR}$

این تقریب زمانی خوب است که نتیجه نادر باشد (تقریباً کمتر از 10%) و با رایج‌تر شدن نتیجه، کیفیت آن کاهش می‌یابد. در اینجا، با نرخ مرگ‌ومیر حدود 40%، OR برابر با 1.82 به‌شدت RR برابر با 1.45 را دست‌بالا نشان می‌دهد. استناد به «82% افزایش خطر» از این جدول نادرست است.

مطالعات مورد-شاهدی

مطالعهٔ دال و هیل در سال 1950 دربارهٔ سیگار کشیدن و سرطان ریه:

1. تمام بیماران مبتلا به سرطان ریه شناسایی‌شده در 20 بیمارستان منطقه لندن.
2. برای هر مورد، یک بیمار کنترل با تشخیص متفاوت، بر اساس بیمارستان، جنسیت و سن همسان‌سازی شده است.
3. هر دو در مورد سیگار کشیدن و سایر مواجهه‌ها مصاحبه شدند.

داده‌ها برای مردان:

آنچه یک مطالعه مورد-شاهدی می‌تواند و نمی‌تواند برآورد کند

ما می‌توانیم $\Pr(\text{non-smoker} \mid \text{lung cancer}) = 2/649 = 0.3\%$ را برآورد کنیم، زیرا سیگاری‌ها و غیرسیگاری‌ها به‌طور یکسان نسبت به شیوعشان در هر گروه بیماری نمونه‌برداری شدند.

ما نمی‌توانیم $\Pr(\text{lung cancer} \mid \text{non-smoker})$ را برآورد کنیم. محاسبه $2/29 = 6.9\%$ از این جدول عدد بسیار گمراه‌کننده‌ای می‌دهد، زیرا بیماران سرطانی عمداً نسبت به گروه کنترل بیش از حد نمونه‌برداری شده‌اند، با نرخ تعیین‌شده توسط محقق و نه توسط طبیعت. در حقیقت، از میان 1298 نفر این جدول، 649 نفر به سرطان ریه مبتلا هستند که با نرخ جمعیت مطابقت ندارد.

این بیانیهٔ رسمی نکته‌ای است که در دورهٔ مبانی مطرح شده است: یک مطالعهٔ مورد-شاهدی نه شیوع را نشان می‌دهد و نه خطر را. جمع‌های سطرها از پیش تعیین‌شده هستند، بنابراین نسبت‌های سطرها بی‌معنی‌اند.

چرا نسبت شانس پابرجاست

فرض کنید $a$ مورد را از جامعه‌ای به اندازه $A$ که مواجهه داشته‌اند نمونه‌گیری کنیم، و به همین ترتیب، با کسر نمونه‌گیری $f_1$ برای موردها و $f_2$ برای شاهدها:

$\widehat{OR} = \frac{ad}{bc} = \frac{(f_1 A)(f_2 D)}{(f_2 B)(f_1 C)} = \frac{AD}{BC}$

نسبت‌های نمونه‌گیری یکدیگر را خنثی می‌کنند. نسبت شانس نمونه‌ای، نسبت شانس جمعیت را بدون توجه به اینکه کدام برش را نمونه‌برداری کرده‌اید، تخمین می‌زند: کارآزمایی تصادفی‌شده‌شده‌شده‌شده‌شده، کوهورت یا مورد-شاهدی.

این همان خاصیتی است که نسبت شانس را ضروری می‌سازد و به همین دلیل معیار اثر استاندارد در مطالعات مورد-شاهدی و رگرسیون لجستیک است.

$\widehat{OR} = \frac{647 \times 27}{622 \times 2} = \frac{17{,}469}{1{,}244} = 14.0$

احتمال ابتلا به سرطان ریه در میان سیگاری‌ها حدود 14 برابر بیشتر از غیرسیگاری‌ها بود.

برآورد RR از یک مطالعه مورد-شاهدی

سه استراتژی:

1. اگر نتیجه بسیار نادر باشد، $\widehat{RR} \approx \widehat{OR}$.
2. برای تبدیل OR به RR، از یک برآورد خارجی از شیوع استفاده کنید.
3. یاد بگیرید نسبت شانس را دوست داشته باشید.

گزینه‌ی سوم بیش از آنچه به نظر می‌رسد قابل دفاع است. نسبت شانس یک نسبت خطر معیوب نیست؛ بلکه معیاری متفاوت با ویژگی‌های ریاضیاتی بهتر است (هم‌مقیاس است، در بالا نامحدود است و لگاریتم آن همان چیزی است که مدل‌های رگرسیون مدل می‌کنند). مشکل خودِ نسبت شانس نیست، بلکه عادت به توصیف آن به زبان خطر است.

جفت‌های همسان

در Doll and Hill، هر کنترل به‌گونه‌ای انتخاب شد که با یک مورد از نظر بیمارستان، سن و جنسیت مطابقت داشته باشد. داده‌ها به‌صورت جفتی ارائه می‌شوند که هرگاه:

• موارد با کنترل‌ها مطابقت داده می‌شوند.
• اندازه‌گیری‌های مکرر انجام می‌شود (تلاقی، قبل و بعد)

جفت‌سازی فرض استقلال آزمون کای‌دو را نقض می‌کند. تحلیل داده‌های جفت‌شده با آزمون کای‌دو معمولی یک اشتباه واقعی است و رایج است.

چیدمان مجدد میز

واحد تحلیل جفت است، نه فرد. آن را طوری مرتب کنید که هر خانه جفت‌ها را بشمارد:

در مجموع 649 جفت.

اکنون $w$ جفت‌هایی را می‌شمارد که در هر دو فرد سیگار کشیده شده و $z$ جفت‌هایی را می‌شمارد که هیچ‌یک سیگار نکشیده‌اند. این جفت‌های همخوان هستند و هیچ اطلاعاتی دربارهٔ اینکه کدام مواجهه با کدام وضعیت بیماری مرتبط است، ندارند. تنها جفت‌های ناهماهنگ، $x$ و $y$، اهمیت دارند.

فرضیه‌

$H_0: \Pr(S+ \mid C+) = \Pr(S+ \mid C-)$

$\frac{w + x}{N} = \frac{w + y}{N} \quad \Longrightarrow \quad x = y$

ما بررسی می‌کنیم که آیا عدم تطابق در یک جهت بیش از جهت دیگر محتمل‌تر است. $N$ تنها به‌طور غیرمستقیم بر این آزمون تأثیر می‌گذارد، با تولید جفت‌های نامطابق. مطالعه‌ای شامل 10,000 جفت مطابقت‌دار و 6 جفت نامطابق، اطلاعات آماری 6 مشاهده را در اختیار دارد.

آزمون مک‌نمار

$X^2 = \frac{\left(\left|x - \frac{x+y}{2}\right| - \frac{1}{2}\right)^2}{\frac{x+y}{4}} = \frac{(|x - y| - 1)^2}{x + y}$

تقریباً کای‌دو بر روی یک درجه آزادی، مشروط بر $(x + y) \geq 20$.

# pairs: x discordant one way, y the other
mcnemar.test(matrix(c(w, x, y, z), 2, 2, byrow = TRUE))

نسبت شانس تطبیق‌شده به سادگی $x/y$ است.

جدول‌های تداخل و ترکیب

مختلط‌سازی در جدول 2×2

نوشیدن الکل و سرطان ریه را در نظر بگیرید:

$\widehat{OR} = \frac{33 \times 2273}{27 \times 1667} = 1.67$

مصرف زیاد الکل به نظر می‌رسد با سرطان ریه مرتبط باشد. اکنون بر اساس سیگار کشیدن گروه‌بندی کنید:

سیگاری‌ها:

$OR = \frac{24 \times 194}{776 \times 6} = 1.00$

غیرسیگاری‌ها:

$OR = \frac{9 \times 2079}{891 \times 21} = 1.00$

در هر یک از طبقات نسبت شانس دقیقاً برابر با 1.00 است. سیگار کشیدن یک عامل عامل مخدوش‌گر است: با نوشیدن زیاد الکل مرتبط است و باعث سرطان ریه می‌شود. این همان پدیده‌ای است که در دوره مبانی نشان داده شد، اکنون با محاسبات ریاضی در مقابل شما.

ادغام جداول

دو کارآزمایی نوسان با فرکانس بالا به‌طور هم‌زمان منتشر شدند.

OSCILLATE:

OSCAR:

OSCILLATE مقدار OR را برابر با 1.82 می‌دهد؛ OSCAR مقدار OR را برابر با 1.03 می‌دهد.

آزمون همگنی

قبل از ترکیب، بپرسید آیا نسبت‌های شانس با هم متفاوت هستند؟

$H_0: OR_1 = OR_2 = \cdots = OR_g \text{ for } g \text{ studies}$

$X^2 = \sum_{i=1}^{g} w_i (y_i - \bar{Y})^2, \qquad y_i = \ln(\widehat{OR}_i), \qquad w_i = \frac{1}{1/a + 1/b + 1/c + 1/d}$

$\bar{Y} = \frac{\sum w_i y_i}{\sum w_i}$

تحت $H_0$، $X^2$ با $g - 1$ درجهٔ آزادی، کای‌دو است.

به ساختار توجه کنید: آزمون بر مبنای نسبت احتمال لگاریتمی عمل می‌کند و وزن‌ها معکوس واریانس‌ها هستند. این دقیقاً سازوکار فراتحلیل است و آزمون همگنی در اینجا همان آزمونی است که در آنجا به‌عنوان آزمون Q برای ناهمگنی ظاهر می‌شود.

نسبت شانس خلاصه‌شده منتل-هانزل

اگر یک نسبت شانس مشترک وجود داشته باشد، آن چیست؟

$\widehat{OR}_{MH} = \frac{\sum_i^g (a_i d_i / N_i)}{\sum_i^g (b_i c_i / N_i)}$

اجزای نسبت شانس هر طبقه بر اساس حجم نمونه‌های آن طبقه وزن‌دهی می‌شوند. نتیجه، نسبت شانس تعدیل‌شده برای متغیر طبقه‌بندی است. همچنین آزمون کای‌دو برای بررسی $\widehat{OR}_{MH} \neq 1$ وجود دارد.

دو کارآزمایی با هم

arr <- array(c(123, 84, 152, 189,
               166, 163, 232, 234), dim = c(2,2,2))
mantelhaen.test(arr)
#  common odds ratio 1.288, 95% CI 1.035 to 1.603, p = 0.026

آن جدول را با دقت بخوانید، زیرا حاوی یک هشدار است.

آزمون همگنی $p = 0.01$ را می‌دهد: نسبت شانس دو کارآزمایی بیش از آنچه احتمالاً تصادفی است با هم تفاوت دارند. وقتی همگنی رد شود، نسبت شانس خلاصه نباید نتیجه اصلی باشد. OR تجمیع‌شده برابر با 1.28 است که میانگین 1.82 و 1.03 را نشان می‌دهد و هیچ‌یک از مطالعات را توصیف نمی‌کند. گزارش صرف آن می‌تواند این واقعیت را مبهم سازد که یک مطالعه آسیب قابل‌توجهی را نشان داده و مطالعه دیگر هیچ‌چیز نیافته است.

این همان قضاوتی است که در دوره مبانی تحت عنوان ناهمگنی مورد بحث قرار گرفت: ناهمگنی آماری یک نشانه است و پرسش مفید این است که چه چیزی بین دو کارآزمایی متفاوت بود. در این مورد، آن‌ها در پروتکل تهویه، مدیریت بخش کنترل، و استراتژی‌های آرام‌بخشی و مایعات با هم تفاوت داشتند که هر یک از این موارد می‌تواند توضیح‌دهنده این اختلاف باشد.

مکانیزم ترکیب جداول ساده است. دانستن اینکه چه زمانی نباید این کار را انجام داد، مهارت دشوارتری است.

درک خود را بررسی کنید

1. برای جدول 2×2 با سلول‌های 15، 35، 8 و 42، شمارش‌های مورد انتظار، آماره خی-دو و درجه‌های آزادی را به‌صورت دستی محاسبه کنید. بررسی کنید که آیا شرط شمارش مورد انتظار برقرار است و آن را در R تأیید کنید.
2. یک کارآزمایی نسبت شانس 2.5 را برای رخداد یک پیامد که در 40% گروه کنترل رخ می‌دهد، گزارش می‌کند. نسبت خطر متناظر را محاسبه کنید و توضیح دهید چرا گزارش OR به عنوان «2.5 برابر خطر» نادرست است.
3. با استفاده از نسبت‌های نمونه‌گیری توضیح دهید چرا یک مطالعه مورد-شاهدی می‌تواند نسبت شانس را برآورد کند اما نسبت خطر را نه. سپس توضیح دهید چرا یک مطالعه هم‌گروهی می‌تواند هر دو را برآورد کند.
4. یک مطالعه مورد-شاهدی جفت‌شده بر روی 200 جفت، 140 جفت همسان، 45 جفت که تنها مورد در معرض قرار گرفته و 15 جفت که تنها شاهد در معرض قرار گرفته را نشان می‌دهد. نسبت شانس جفت‌شده و آمار مک‌نمار را محاسبه کنید. چه میزان از داده‌ها واقعاً مشارکت داشته‌اند؟
5. دو لایه نسبت شانس 0.6 و 3.2 را می‌دهند و خلاصهٔ منتل-هانزل 1.1 است. چه چیزی را باید گزارش کنید و چرا این خلاصه در اینجا گمراه‌کننده است؟
6. توضیح دهید چرا آماره خی-دو برای جدول 2×2 برابر با مربع آماره z در آزمون دو نسبت است و چرا این برابری در جدول‌های بزرگ‌تر صدق نمی‌کند.

مطالعه بیشتر

• Rosner B. Fundamentals of Biostatistics. 8th ed. Chapters 10 and 13.
• Doll R, Hill AB. Smoking and carcinoma of the lung: preliminary report. BMJ. 1950;2(4682):739-748.
• Agresti A. Categorical Data Analysis. 3rd ed.
• Ferguson ND, Cook DJ, Guyatt GH, et al. High-frequency oscillation in early acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med. 2013;368:795-805.
• Young D, Lamb SE, Shah S, et al. High-frequency oscillation for acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med. 2013;368:806-813.