استنتاج برای نسبت‌ها

یک مثال عملی

آزمون OSCILLATE بررسی کرد که آیا نوسان‌دهی با فرکانس بالا (HFO) در مقایسه با تهویهٔ متداول، مرگ‌ومیر را در بیماران مبتلا به سندرم زجر تنفسی حاد کاهش می‌دهد. این مطالعه 548 بیمار را در 39 بخش مراقبت‌های ویژه به‌صورت تصادفی تخصیص داد.

مرگ و میر 30 روزه:

در نگارش کلی که در سراسر این واحد و واحد بعدی به کار رفته است:

برآورد یک نسبت واحد

احتمال تخمینی مرگ با تهویه کنترل‌شده چقدر است و این برآورد تا چه حد دقیق است؟

$p = \Pr(D \mid C) = \frac{c}{c+d} = \frac{84}{273} = 0.308$

این خطر پایه $\pi(D \mid C)$ را در جمعیت برآورد می‌کند.

در اینجا دو رویکرد کلی برای استنتاج وجود دارد:

1. استنتاج دقیق با استفاده مستقیم از توزیع دوجمله‌ای.
2. تقریب نرمال

تقریب نرمال

هر بیمار را با کد زنده (0) یا مرده (1) علامت‌گذاری کنید. سپس:

$p = \frac{\sum y}{n} = \bar{y}$

یک نسبت میانگین صفرها و یک‌ها است. آن یک مشاهدهٔ منفرد اجازه می‌دهد تا کل سازوکار واحدهای قبلی اعمال شود.

بر اساس نظریهٔ حد مرکزی:

• توزیع نمونه‌برداری $\bar{y}$ برای مقادیر بزرگ‌تر $n$ تقریباً نرمال است.
• میانگین آن نسبت جمعیتی $\pi$ است.
• خطای استاندارد آن $\sqrt{\pi(1-\pi)/n}$ است.

توجه کنید که خطای استاندارد یک نسبت به خودِ نسبت بستگی دارد. این برخلاف میانگین یک متغیر پیوسته است که در آن میانگین و واریانس پارامترهای جداگانه‌ای هستند، و این موضوع برای آزمون‌های زیر پیامدهایی دارد.

فاصله اطمینان

شکل کلی همیشه به این صورت است:

$\text{estimate} \pm z \times SE$

برای یک نسبت:

$p \pm z\sqrt{\frac{p(1-p)}{n}}$

برای یک بازهٔ 95% با $z = 1.96$ کار کرد:

$0.308 \pm 1.96\sqrt{\frac{0.308(1 - 0.308)}{273}} = 0.308 \pm 1.96 \times 0.0279 = 0.308 \pm 0.055$

$0.253 < \pi < 0.362$

p <- 84/273; n <- 273
se <- sqrt(p*(1-p)/n)              # 0.0279
p + c(-1,1) * 1.96 * se            # 0.2529  0.3624

تخمین چه زمانی کار می‌کند؟

تقریب نرمال برای توزیع دوجمله‌ای زمانی کافی است که:

• $np$ و $n(1-p)$ هر کدام حداقل 5 هستند.
• $p$ به 0 یا 1 نزدیک نیست.

اینجا $np = 84$ و $n(1-p) = 189$، کاملاً راضی.

وقتی شرایط برقرار نباشند، تقریب به شیوه‌هایی نامطلوب رفتار می‌کند که دانستن آن‌ها ارزشمند است. این بازه می‌تواند زیر صفر یا بالای یک امتداد یابد، که برای یک نسبت غیرممکن است. و وقتی $p = 0$ باشد، خطای استاندارد برابر صفر و عرض بازه برابر صفر است، که از مطالعه‌ای که هیچ رویدادی مشاهده نکرده، قطعیت را بیان می‌کند.

راه‌حل $p = 0$ قاعده سه است: با عدم مشاهده هیچ رویدادی در $n$، حد بالایی سطح اطمینان 95% برای نرخ واقعی تقریباً برابر با $3/n$ است. مشاهده صفر رویداد نامطلوب در 100 بیمار با نرخ واقعی تا 3% سازگار است.

روش‌های بهتر برای نمونه‌های کوچک در دسترس هستند و R به‌طور پیش‌فرض از آن‌ها استفاده می‌کند:

binom.test(84, 273)$conf.int        # exact (Clopper-Pearson)
prop.test(84, 273)$conf.int         # Wilson score with continuity correction

فاصلهٔ اسکور ویلسون عموماً بهترین گزینهٔ پیش‌فرض است: هرگز از بازهٔ 0 تا 1 خارج نمی‌شود و حتی برای $n$های کوچک و $p$های شدید نیز عملکرد خوبی دارد. تقریب نرمال سادهٔ نشان‌داده‌شده در بالا (گاهی با نام فاصلهٔ وال شناخته می‌شود) در اینجا ارائه شده است، نه به این دلیل که بهترین روش باشد، بلکه برای آشکار ساختن منطق آن.

آزمون یک نسبت واحد

آیا نرخ کنترل مرگ‌ومیر با 0.25 متفاوت است؟

$H_0: \pi = 0.25$

شکل کلی آزمون z:

$Z = \frac{\text{estimate} - \text{null}}{SE}$

برای یک نسبت:

$Z = \frac{p - \pi}{\sqrt{\pi(1-\pi)/n}}$

$Z = \frac{0.308 - 0.25}{\sqrt{0.25 \times 0.75 / 273}} = \frac{0.058}{0.0262} = 2.21$

z <- (84/273 - 0.25) / sqrt(0.25*0.75/273)   # 2.201
2 * (1 - pnorm(z))                           # p = 0.028

به مخرج توجه کنید. خطای استاندارد از $\pi = 0.25$، مقدار تحت فرضیهٔ صفر، استفاده می‌کند، نه $p = 0.308$ مشاهده‌شده. این عمدی است و تفاوت بین یک آزمون و یک بازه است:

• آزمون فرضیه می‌پرسد داده‌ها اگر فرضیه صفر درست باشد چقدر محتمل‌اند، پس همه چیز، از جمله خطای استاندارد، تحت فرضیه صفر محاسبه می‌شود.
• فاصله اطمینان هیچ مقدار خاصی را فرض نمی‌کند، پس از $p$ مشاهده‌شده استفاده می‌کند.

به همین دلیل است که یک آزمون و یک فاصله گاهی اوقات در حاشیه برای نسبت‌ها با هم اختلاف دارند، به گونه‌ای که هرگز برای میانگین‌ها چنین نمی‌شود.

مقایسهٔ دو نسبت

آیا میزان مرگ‌ومیر برای HFO در مقایسه با گروه کنترل متفاوت است؟

$H_0: \pi_1 = \pi_2 \qquad \text{or} \qquad \pi_1 - \pi_2 = 0$

$Z = \frac{(p_1 - p_2) - (\pi_1 - \pi_2)}{SE}$

همان اصل اعمال می‌شود: اگر $H_0$ درست باشد، هر دو گروه نسبت زمینه‌ای مشترکی دارند، بنابراین بهترین برآورد آن از تمام داده‌ها استفاده می‌کند. میانگین وزنی $p_1$ و $p_2$ را محاسبه کنید:

$\bar{p} = \frac{n_1 p_1 + n_2 p_2}{n_1 + n_2}$

که به سادگی عبارت است از تعداد کل رویدادها تقسیم بر تعداد کل بیماران. سپس:

$Z = \frac{p_1 - p_2 - 0}{\sqrt{\bar{p}(1 - \bar{p})\left(\frac{1}{n_1} + \frac{1}{n_2}\right)}}$

انجام شد

$\bar{p} = \frac{207}{548} = 0.3777$

$SE = \sqrt{0.3777 \times 0.6223 \times \left(\frac{1}{275} + \frac{1}{273}\right)} = \sqrt{0.2350 \times 0.007301} = 0.04142$

$Z = \frac{0.4473 - 0.3077}{0.04142} = \frac{0.1396}{0.04142} = 3.37$

p1 <- 123/275; p2 <- 84/273
pbar <- (123 + 84) / (275 + 273)                    # 0.3777
se <- sqrt(pbar*(1-pbar)*(1/275 + 1/273))           # 0.0414
z <- (p1 - p2) / se                                 # 3.37
2 * (1 - pnorm(z))                                  # p = 0.00075

prop.test(c(123, 84), c(275, 273), correct = FALSE)

$Z = 3.37$، با پاسخ $p = 0.00075$. مرگ‌ومیر با نوسان با فرکانس بالا به‌طور قابل‌توجهی بیشتر بود. این آزمایش به‌دلیل آسیب زودهنگام متوقف شد.

توجه کنید که $Z^2 = 3.37^2 = 11.36$ دقیقاً همان آمارهٔ کای‌دو است که در واحد بعدی محاسبه می‌شود. این دو آزمون برای جدول 2×2 از نظر جبری یکسان هستند.

فاصله اطمینان برای اختلاف

برای این بازه، فرض صفر را در نظر نمی‌گیریم، بنابراین هر گروه واریانس مربوط به خود را ارائه می‌دهد:

$(p_1 - p_2) \pm z\sqrt{\frac{p_1(1-p_1)}{n_1} + \frac{p_2(1-p_2)}{n_2}}$

se_ci <- sqrt(p1*(1-p1)/275 + p2*(1-p2)/273)
(p1 - p2) + c(-1,1) * 1.96 * se_ci      # 0.0593  0.2199

تفاوت مطلق خطر 14.0 واحد درصد (95% CI از 5.9 تا 22.0) است. از آنجا که کارآزمایی در جهت آسیب بود، این به معنای تعداد لازم برای آسیب‌رسانی حدود 7 است؛ یعنی تقریباً یک مرگ اضافی برای هر هفت بیمار که با HFO به جای روش مرسوم تهویه شدند.

آن چارچوب‌بندی مطلق همان چیزی است که یک درمانگر بالینی به آن نیاز دارد و دلیل اصرار واحدهای قبلی بر گزارش اثرات مطلق و نسبی است.

خلاصهٔ خطاهای استاندارد

سه خطای استاندارد در این درس شبیه به هم هستند و در مکان‌های مختلف به کار می‌روند. اشتباه گرفتن آن‌ها رایج‌ترین خطا در اینجا است.

قاعده‌ای که هر چهار مورد را تولید می‌کند: آزمون‌ها خطای استاندارد را تحت فرضیهٔ صفر محاسبه می‌کنند؛ بازه‌ها آن را از داده‌ها محاسبه می‌کنند.

درک خود را بررسی کنید

1. در یک بررسی روی 150 بیمار، 27 نفر یک علامت خاص را گزارش کرده‌اند. نسبت و فاصله اطمینان 95% آن را به‌صورت دستی محاسبه کنید و بررسی کنید که آیا شرایط تقریب نرمال برقرار است یا خیر.
2. یک کارآزمایی در 60 بیمار هیچ رویداد نامطلوب گزارش نکرد و نتیجه گرفت که درمان ایمن است. از قاعده سه برای بیان حد بالایی نرخ واقعی رویداد استفاده کنید و درباره نتیجه‌گیری نظر دهید.
3. دو گروه 40 نفری از بیماران نرخ پاسخ 20 از 40 و 12 از 40 را گزارش می‌کنند. تفاوت را به‌صورت دستی آزمون کنید و نسبت تلفیقی و خطای استاندارد را نشان دهید. سپس برای این تفاوت، سطح اطمینان 95% (CI) را محاسبه کرده و توضیح دهید چرا خطای استاندارد آن با خطایی که در آزمون استفاده کردید متفاوت است.
4. توضیح دهید چرا خطای استاندارد یک نسبت به خودِ نسبت بستگی دارد و چرا این موضوع برای میانگین یک متغیر توزیع‌شده به صورت نرمال صادق نیست.
5. یک مطالعه درباره یک عارضه نادر، دو رویداد را در 500 بیمار مشاهده می‌کند. توضیح دهید چرا تقریب نرمال در اینجا نامناسب است و نام روشی را که به جای آن استفاده می‌کنید، ذکر کنید.
6. با استفاده از داده‌های OSCILLATE، عدد مورد نیاز برای آسیب‌رسانی را محاسبه کنید و دقیقاً توضیح دهید که این عدد برای بیمار در آستانه تهویه مکانیکی چه معنایی دارد.

مطالعه بیشتر

• Rosner B. Fundamentals of Biostatistics. 8th ed. Chapters 6 and 10.
• Pagano M, Gauvreau K. Principles of Biostatistics. 2nd ed. Chapter 14.
• Agresti A, Coull BA. Approximate is better than "exact" for interval estimation of binomial proportions. Am Stat. 1998;52(2):119-126.
• Hanley JA, Lippman-Hand A. If nothing goes wrong, is everything all right? Interpreting zero numerators. JAMA. 1983;249(13):1743-1745.