مرورهای نظاممند پیشآگهی
مرورهای پیشآگهی کلی، عوامل پیشآگهیدهنده و مدلهای پیشبینی. چگونگی تفاوت آنها با مرورهای درمانی در هر مرحله، چرایی دشوارتر بودن تجمیع، و نحوه تعدیل GRADE هنگامی که شواهد مشاهدهای به جای یک جایگزین، طراحی مناسب هستند.
پس از این درس شما قادر خواهید بود
- تشخیص چهار نوع پرسش پیشآگهی و طراحی مورد نیاز برای هر یک.
- توضیح تفاوت یک مرور پیشآگهی با یک مرور درمانی در هر مرحله.
- جستجوی کارآمد برای مطالعات پیشآگهی.
- بهکارگیری QUIPS و PROBAST.
- تجمیع نسبتها، برآوردهای عامل پیشآگهیدهنده و عملکرد مدل پیشبینی.
- بهکارگیری GRADE برای شواهد پیشآگهی و توضیح چرایی تفاوت نقطه شروع.
مرورهای نظاممند (systematic review) پیشآگهی (prognosis)
چهار نوع پرسش
از چارچوب PROGRESS، که در دوره مبانی معرفی شد:
| نوع | پرسش | مثال |
|---|---|---|
| پیشآگهی کلی (overall prognosis) | در یک همگروه که برای مدت معینی پیگیری شده است، خطر یک پیامد (outcome) دوحالتی چقدر است؟ | خطر مرگومیر قلبیعروقی در بیماران پس از تعویض دریچه آئورت از طریق کاتتر |
| عوامل پیشآگهیدهنده (prognostic factor) | جهت و بزرگی ارتباط میان یک ویژگی بیمار یا بیماری و خطر یک پیامد چیست؟ | آیا سن با مرگومیر پس از پیوند ارتباط دارد؟ |
| مدلهای پیشآگهی (prognostic model) | با ترکیب چندین عامل، خطر مطلق یک فرد چقدر است؟ | یک نمره خطر برای ترومبوآمبولی وریدی راجعه |
| پزشکی طبقهبندیشده (stratified medicine) | کدام عوامل پیشبینی میکنند چه کسی به کدام درمان پاسخ میدهد؟ | آیا یک زیستنشانگر، بیمارانی را که از شیمیدرمانی سود میبرند شناسایی میکند؟ |
هر یک نیازمند مروری متفاوت است، با معیارهای ورود و خروج (eligibility criteria) متفاوت، ابزارهای ارزیابی نقادانه (critical appraisal) متفاوت، و روشهای سنتز متفاوت. خلط کردن آنها شایعترین خطا در این متون پژوهشی است، و معمولاً به صورت مروری ظاهر میشود که به دنبال «عوامل پیشآگهیدهنده» میگردد و هر برآورد تعدیلشدهای (adjusted estimate) را که مییابد تجمیع میکند.
نکته اساسی دوره مبانی را به یاد آورید: برای پیشآگهی، ارتباط چیزی است که نیاز دارید؛ نیازی به علیت نیست. یک عامل پیشآگهیدهنده چنانچه پیشبینی کند، صرفنظر از اینکه رابطه علی داشته باشد یا خیر، مفید است.
تفاوت مرور پیشآگهی با مرور درمانی
| مرحله | مرور درمانی | مرور پیشآگهی |
|---|---|---|
| پرسش | PICO | PICOTS: جامعه، عامل یا مدل شاخص، گروه مقایسه (comparator)، پیامد، زمانبندی، بستر |
| طراحیهای واجد شرایط (study design) | کارآزماییهای تصادفیشده ترجیح داده میشوند | مطالعات همگروهی (cohort study) طراحی مناسب هستند؛ میتوان از همگروههای کارآزمایی استفاده کرد |
| جستجو | فیلترهای مناسبی وجود دارند | فیلترها عملکرد ضعیفی دارند؛ جستجوها دقت (precision) کمتری دارند |
| استخراج داده (data extraction) | برآورد اثر (effect estimate) و واریانس (variance) | برآوردهای تعدیلشده و تعدیلنشده، مجموعه متغیرهای تعدیل، نقاط برش، روش اندازهگیری (measurement) |
| خطر سوگیری (risk of bias) | RoB 2، ROBINS-I | QUIPS (عوامل)، PROBAST (مدلها) |
| سنتز (synthesis) | معمولاً سرراست است | اغلب قابل تجمیع نیست |
| قطعیت (certainty) | شواهد مشاهدهای از سطح پایین شروع میشوند | شواهد مشاهدهای از سطح بالا شروع میشوند، زیرا طراحی مناسب همین است |
سطر آخر شایسته تأکید است و در پایان این مبحث بسط داده میشود.
مراحل اجرای مرور
پرسش
از PICOTS استفاده کنید، که در آن «I» عامل یا مدل پیشآگهی شاخص است، و T و S (زمانبندی و بستر) وزن بیشتری نسبت به یک مرور درمانی دارند زیرا پیشآگهی نسبت به یک نقطه شروع و یک بافت تعریف میشود.
مشخص کنید:
- نقطه شروع، به طور دقیق. «بیماران مبتلا به نارسایی قلبی» یک همگروه نیست؛ «بیماران در بازه 30 روز پس از اولین بستری به علت نارسایی قلبی» یک همگروه است. نقطه شروع تعیینکننده پیشآگهی است.
- پیامد و افق زمانی.
- عامل، از جمله نحوه اندازهگیری آن و اینکه آیا نقاط برش خاصی لازم است یا خیر.
- اینکه آیا برآوردهای تعدیلشده یا تعدیلنشده مورد نظر هستند، و در صورت تعدیل، برای چه متغیرهایی. این موضوع واجد شرایط بودن را تعیین میکند، و معمولاً خیلی دیر درباره آن تصمیمگیری میشود.
جستجو
فیلترهای جستجو برای مطالعات پیشآگهی بسیار ضعیفتر از فیلترهای کارآزمایی عمل میکنند. مطالعات پیشآگهی به شکل ناهماهنگی نمایه میشوند و عنوانگذاری ناهماهنگی دارند، و بسیاری از آنها تحلیلهای پیشآگهی را به عنوان یافتههای ثانویه در مقالاتی درباره موضوعی دیگر گزارش میکنند.
پیامدها:
- انتظار دقت کمتر و بار غربالگری (screening) بیشتری داشته باشید.
- به جای اتکا به یک فیلتر، فیلترها را با اصطلاحات موضوعی ترکیب کنید.
- بررسی فهرست منابع و جستجوی استنادی بیش از یک مرور درمانی اهمیت دارد.
- جستجو برای پیامد و جامعه را بدون فیلتر طراحی، و غربالگری بر اساس طراحی مطالعه را مد نظر قرار دهید.
استخراج داده
دشوارتر از یک مرور درمانی است. برای هر مطالعه، موارد زیر را استخراج کنید:
- نقطه شروع و طول دوره پیگیری (follow-up)
- هر دو برآورد تعدیلشده و تعدیلنشده در صورت گزارش
- مجموعه متغیرهای تعدیل برای هر برآورد تعدیلشده. این مورد ضروری است و معمولاً از مرورها جا میافتد. دو نسبت مخاطره (hazard ratio) تعدیلشده که برای متغیرهای متفاوتی تعدیل شدهاند، کمیت یکسانی را برآورد نمیکنند.
- نحوه اندازهگیری عامل، و نقطه برش در صورتی که دستهبندی شده باشد
- تعداد رویدادها، که تعیینکننده دقت است
- روش تحلیل
- برای مدلها: متغیرهای پیشبین، شکل مدل، و معیارهای عملکرد
خطر سوگیری
| نوع مرور | ابزار | حیطهها |
|---|---|---|
| عامل پیشآگهیدهنده | QUIPS | مشارکت در مطالعه، ریزش (attrition) در مطالعه، اندازهگیری عامل پیشآگهیدهنده، اندازهگیری پیامد، مخدوششدگی (confounding) در مطالعه، تحلیل آماری و گزارشدهی |
| مدل پیشآگهی | PROBAST | شرکتکنندگان، متغیرهای پیشبین، پیامد، تحلیل |
CHARMS چکلیست همراه برای چارچوببندی پرسش مرور و استخراج داده برای مرورهای مدل است.
حیطههایی که اغلب دچار نقص هستند:
ریزش. از دست رفتن در پیگیری (loss to follow-up) در یک مطالعه پیشآگهی به ندرت تصادفی است، و افراد ازدسترفته معمولاً پیامدهای بدتری دارند، که موجب سوگیری (bias) خوشبینانه در پیشآگهی برآوردشده میشود.
اندازهگیری عامل. اندازهگیری به روشهای متفاوت در مطالعات، یا اندازهگیری با آگاهی از پیامد.
مخدوششدگی. برای یک پرسش درباره عامل پیشآگهیدهنده، عوامل مخدوشگر (confounders) مرتبط، سایر عوامل پیشآگهیدهنده شناختهشده هستند؛ مطالعهای که برای مجموعه متفاوتی تعدیل انجام میدهد، به پرسش متفاوتی پاسخ میدهد.
گزارشدهی انتخابی. مطالعات اکتشافی عوامل کاندید متعددی را بررسی میکنند و موارد معنادار را گزارش میدهند. نقاط برش اغلب به گونهای انتخاب میشوند که ارتباط را به حداکثر برسانند، که این امر برآوردی خوشبینانه را تضمین میکند. به همین دلیل انتظار میرود سوگیری انتشار (publication bias) و گزارشدهی در این متون پژوهشی بدتر از کارآزماییها باشد.
فراتحلیل (meta-analysis) شواهد پیشآگهی
پیشآگهی کلی: تجمیع نسبتها
پیامد یک نسبت یا یک میزان (rate) است، نه یک مقایسه.
تجمیع مستقیم نسبتها مشکلساز است زیرا واریانس به نسبت بستگی دارد، و تقریب نرمال در نزدیکی 0 و 1 کارایی ندارد و گاهی فاصلههایی خارج از محدوده ممکن تولید میکند.
از یک تبدیل تثبیتکننده واریانس استفاده کنید:
- تبدیل لوجیت (logit)، که تجمیع شده و سپس تبدیل معکوس میشود.
- تبدیل آرکسینوس دوگانه (Freeman-Tukey)، که در نزدیکی 0 و 1 رفتار بهتری دارد، با این هشدار که وقتی حجم مطالعات بسیار متغیر است تبدیل معکوس دشوار خواهد بود.
- یک مدل خطی تعمیمیافته آمیخته (generalized linear mixed model) با درستنمایی دوجملهای، که کلاً از تبدیل اجتناب میکند و اکنون عموماً ترجیح داده میشود.
library(meta)
metaprop(event = e, n = n, sm = "PLOGIT", method = "GLMM")
انتظار ناهمگنی (heterogeneity) بسیار بالایی داشته باشید. شیوع (prevalence) و خطر واقعاً میان جوامع، بسترها و دورههای زمانی متفاوت است. یک بالای 90% طبیعی است، و به این معناست که یک نسبت تجمیعشده منفرد اغلب خلاصه مناسبی نیست. بررسی کنید که آیا اصلاً باید تجمیع انجام شود یا خیر، و ترجیحاً دامنه مقادیر را همراه با توضیحی درباره عوامل ایجادکننده آن ارائه دهید.
همچنین افق زمانی را یکدست کنید: نسبت مرگومیر 1 ساله و 5 ساله را نمیتوان تجمیع کرد.
عوامل پیشآگهیدهنده
دشواری اصلی: مطالعات برآوردهایی را گزارش میکنند که برای مجموعههای متفاوتی از متغیرها تعدیل شدهاند.
پیامدها و راهکارها:
- برآوردهای تعدیلشده و تعدیلنشده را با هم تجمیع نکنید. آنها کمیتهای متفاوتی را برآورد میکنند.
- در صورت امکان بر اساس مجموعه متغیرهای تعدیل گروهبندی کنید، و درون گروهها تجمیع را انجام دهید.
- مجموعه متغیرهای تعدیل را برای هر مطالعه در جدول مشخصات گزارش کنید تا خوانندگان بتوانند قضاوت کنند.
- نقاط برش متفاوت هستند، بنابراین یک نسبت مخاطره «به ازای هر واحد» و یک نسبت مخاطره «بالاتر در برابر پایینتر از یک آستانه (threshold)» قابل مقایسه نیستند. بر اساس نحوه برخورد با عامل، گروهبندی کنید.
- از روش عمومی عکس واریانس (generic inverse variance method) در مقیاس لگاریتمی استفاده کنید، زیرا بیشتر مطالعات به جای دادههای خام، یک نسبت و یک فاصله را گزارش میکنند.
از تمام این منابع انتظار ناهمگنی قابل توجهی داشته باشید. فرارگرسیون (meta-regression) بر روی ویژگیهای مطالعه اغلب آموزندهتر از برآورد تجمیعشده است.
مدلهای پیشآگهی
دو چیز تجمیع میشوند، و آنها به پرسشهای متفاوتی پاسخ میدهند.
تفکیکپذیری (discrimination)، معمولاً آماره c. تجمیع را در مقیاس لوجیت انجام دهید، زیرا آماره c بین 0.5 و 1 محدود است.
کالیبراسیون (calibration)، توافق میان خطرهای پیشبینیشده و مشاهدهشده. با شیب کالیبراسیون و نسبت مشاهدهشده به مورد انتظار خلاصه میشود.
هر دو را گزارش کنید. همانطور که در دوره مبانی تثبیت شد، یک مدل میتواند تفکیکپذیری خوبی داشته باشد اما کالیبراسیون آن ضعیف باشد؛ یعنی بیماران را به درستی رتبهبندی کند در حالی که به طور سیستماتیک بیشبرآورد یا کمبرآورد انجام میدهد. برای مدلی که در برابر یک آستانه مطلق استفاده میشود، کالیبراسیون اهمیت بیشتری دارد.
مطالعات توسعه را از مطالعات اعتبارسنجی تمایز دهید. عملکرد مدل در دادههایی که بر روی آنها توسعه یافته است خوشبینانه است؛ تنها اعتبارسنجیهای بیرونی (external validations) به شما میگویند که آیا این عملکرد انتقالپذیر است یا خیر. تجمیع این دو با یکدیگر یک خطای شایع و جدی است.
تحلیلهای زیرگروه (subgroup analysis)
همان اصول مطرحشده در دوره مرور، همراه با دو نکته تکمیلی اختصاصی پیشآگهی.
ناهمگنی در مرورهای پیشآگهی معمولاً بزرگ و معمولاً قابل تبیین است. بستر، دوره زمانی، ترکیب موارد بیماری (case mix)، و تعریف نقطه شروع مظنونین همیشگی هستند، و ارزش بررسی با فرارگرسیون را بیش از مرورهای درمانی دارند.
سوگیری بومشناختی (ecological bias) شدیدتر است، زیرا عوامل پیشآگهیدهنده ذاتاً در سطح فردی هستند. یک فرارگرسیون بر روی میانگین (mean) سنی مطالعه، جایگزین ضعیفی برای این پرسش است که آیا افراد مسنتر وضعیت بدتری دارند یا خیر. فراتحلیل IPD (واحد 5) چیزی است که به این پرسشها پاسخ میدهد.
GRADE برای پیشآگهی
تعدیلی که اهمیت دارد، و نتیجهگیری بسیاری از مرورها را تغییر میدهد.
در یک مرور درمانی، شواهد مشاهدهای از سطح پایین (LOW) شروع میشوند، زیرا شواهد تصادفیشده در اصل در دسترس هستند و مخدوششدگی برآورد را تهدید میکند.
در یک مرور پیشآگهی کلی، شواهد مشاهدهای از سطح بالا (HIGH) شروع میشوند. یک مطالعه همگروهی با اجرای مناسب، طراحی مناسب برای این پرسش است، نه یک جایگزین برای طراحی بهتر. هیچ جایگزین تصادفیشدهای برای مشاهده آنچه در طول زمان برای افراد رخ میدهد وجود ندارد.
سپس حیطهها مانند معمول اعمال میشوند:
| حیطه | ملاحظات اختصاصی پیشآگهی |
|---|---|
| خطر سوگیری | QUIPS یا PROBAST؛ ریزش و اندازهگیری عامل حاکم هستند |
| ناهمخوانی | بسیار شایع است؛ پیش از کاهش درجه، بررسی کنید که آیا تغییرات با بستر یا ترکیب موارد بیماری قابل تبیین است یا خیر |
| غیرمستقیم بودن | جامعه، نقطه شروع، افق زمانی و بستر باید با پرسش مطابقت داشته باشند |
| عدم دقت | بر اساس تعداد رویدادها، و اینکه آیا فاصله از یک آستانه تصمیمگیری عبور میکند یا خیر |
| سوگیری انتشار | انتظار میرود بدتر از کارآزماییها باشد، زیرا یافتههای پیشآگهی پوچ به ندرت منتشر میشوند |
برای پرسشهای مربوط به عامل پیشآگهیدهنده، تصویر پیچیدهتر است. هنگامی که پرسش علی است (آیا این عامل باعث پیامد میشود؟)، مخدوششدگی مانند یک مرور درمانی اهمیت مییابد، و یک نقطه شروع پایینتر مناسب است. هنگامی که پرسش صرفاً پیشبینیکننده است، چنین نیست.
مشخص کنید کدام پرسش را مطرح میکنید، زیرا رتبهبندی قطعیت به آن بستگی دارد.
گزارشدهی
PRISMA اعمال میشود، همراه با الحاقیهها و ابزارهای همراه:
- CHARMS برای چارچوببندی و استخراج داده در مرورهای مدل پیشبینی
- TRIPOD برای مواردی که مطالعات اولیه مدل باید گزارش میکردند، که به شما میگوید چه چیزی را استخراج کنید
- REMARK برای مطالعات نشانگرهای پیشآگهی در سرطانشناسی
حداقل این موارد را گزارش کنید: نقطه شروع، افق زمانی، مجموعههای متغیرهای تعدیل، نقاط برش، تعداد رویدادها به ازای هر مطالعه، و خطر سوگیری در هر حیطه.
درک خود را بسنجید
- هر یک از موارد زیر را به عنوان پیشآگهی کلی، عامل پیشآگهیدهنده، مدل پیشآگهی یا پزشکی طبقهبندیشده دستهبندی کنید: (الف) بقای 5 ساله پس از تشخیص X چقدر است؟ (ب) آیا یک نوع ژنتیکی پاسخ به داروی Y را پیشبینی میکند؟ (ج) آیا مصرف دخانیات با عود پس از جراحی ارتباط دارد؟ (د) آیا یک نمره میتواند بستری مجدد ظرف 30 روز را پیشبینی کند؟
- با استفاده از دو نقطه شروع متفاوت برای یک وضعیت بیماری یکسان و نشان دادن نحوه تفاوت پیشآگهی، توضیح دهید که چرا نقطه شروع باید دقیقاً مشخص شود.
- یک مرور، 14 نسبت مخاطره را برای یک عامل پیشآگهیدهنده تجمیع میکند. شش مورد تعدیلنشده هستند، پنج مورد برای سن و جنسیت تعدیل شدهاند، و سه مورد برای یک مدل بالینی کامل تعدیل شدهاند. راهبرد سنتز خود را شرح دهید.
- توضیح دهید که چرا بالای 90% در یک فراتحلیل شیوع شایع است، و به جای یک برآورد تجمیعشده منفرد، چه چیزی ارائه میدادید.
- یک مرور، آمارههای c حاصل از 3 مطالعه توسعه مدل و 7 اعتبارسنجی بیرونی را تجمیع میکند. مشکل را بیان کنید و بگویید چه اقدامی انجام میدادید.
- توضیح دهید که چرا شواهد مشاهدهای برای یک پرسش پیشآگهی کلی از قطعیت بالا و برای یک پرسش درمانی از قطعیت پایین شروع میشوند، و چه چیزی برای یک پرسش عامل پیشآگهیدهنده با صورتبندی علی تغییر میکند.
- دو دلیل برای اینکه چرا جستجو برای مطالعات پیشآگهی دشوارتر از جستجو برای کارآزماییها است بیان کنید، و توضیح دهید در مورد هر یک چه اقدامی انجام میدادید.
- توضیح دهید که چرا انتظار میرود گزارشدهی انتخابی در متون پژوهشی عامل پیشآگهیدهنده بدتر از متون پژوهشی کارآزمایی باشد.
مطالعه بیشتر
- Riley RD, Moons KGM, Snell KIE, et al. A guide to systematic review and meta-analysis of prognostic factor studies. BMJ. 2019;364:k4597.
- Debray TPA, Damen JAAG, Snell KIE, et al. A guide to systematic review and meta-analysis of prediction model performance. BMJ. 2017;356:i6460.
- Iorio A, Spencer FA, Falavigna M, et al. Use of GRADE for assessment of evidence about prognosis. BMJ. 2015;350:h870.
- Hayden JA, van der Windt DA, Cartwright JL, Cote P, Bombardier C. Assessing bias in studies of prognostic factors. Ann Intern Med. 2013;158(4):280-286.
- Moons KGM, de Groot JAH, Bouwmeester W, et al. Critical appraisal and data extraction for systematic reviews of prediction modelling studies: the CHARMS checklist. PLoS Med. 2014;11(10):e1001744.
- Hemingway H, Croft P, Perel P, et al. Prognosis research strategy (PROGRESS) 1. BMJ. 2013;346:e5595.