تحلیل زیرگروه، فرارگرسیون و سوگیری انتشار

توضیح دادن ناهمگنی، نه فقط اندازه‌گیری آن

واحد پیشین با $\tau^2$ پایان یافت: عددی که می‌گوید مطالعات با هم اختلاف دارند. این واحد درباره پرسش بعدی است، یعنی چرا، و درباره دو راهی که این پرسش به بیراهه می‌رود. تحلیل‌های زیرگروه ادعاهایی می‌سازند که بعدها نادرست از آب درمی‌آیند. نمودارهای قیفی ادعاهایی درباره سوگیری انتشار می‌سازند که در واقع ادعاهایی درباره چیز دیگری‌اند.

مسائلی که خواننده از عمل بالینی می‌شناسد:

• یک مرور در کل منفی است، اما بیماران مسن‌تر و بدحال‌تر ظاهراً سود می‌برند.
• یک مرور در کل منفی است، اما ظاهراً یک دوز یا یک شکل دارویی کار می‌کند.
• یک مرور مثبت است، اما ظاهراً یک زیرگروه هیچ سودی نمی‌برد.

هر کدام امکانی واقعی است و هر کدام، بیشتر اوقات، یک ساختگی است.

«اثر زیرگروه» یعنی چه

چند اصطلاح به‌جای هم به کار می‌روند و نباید چنین باشد:

در فراتحلیل، پیچیدگی دیگری هم افزوده می‌شود. متغیر می‌تواند ویژگی بیماران باشد (سن، شدت) یا ویژگی کارآزمایی‌ها (گروه مقایسه، دوز، مدت، خطر سوگیری). این‌ها ادعاهایی از یک جنس نیستند و تنها یکی از آن‌ها را می‌توان بدون سوگیری تجمیع بررسی کرد.

مسئله مقیاس

اثر زیرگروه روی یک مقیاس وجود دارد. مقیاس را عوض کنید و ممکن است پدیدار یا ناپدید شود، بدون هیچ تغییری در داده‌ها.

دو گروه سنی را در نظر بگیرید:

اثر نسبی ثابت، اثر مطلق دو برابر. بیماران مسن دو برابر سود می‌برند و هیچ‌چیز در نسبت خطر این را نمی‌گوید.

حالا:

اینجا تعدیل اثر واقعی روی هر دو مقیاس وجود دارد.

و:

قاعده‌ای که از این‌ها نتیجه می‌شود:

اثرهای نسبی معمولاً در سراسر خطر پایه پایدارند؛ اثرهای مطلق معمولاً نیستند. پس مروری که تفاوت خطرها را تجمیع کند، مرتباً «اثرهای زیرگروه»ی می‌یابد که چیزی جز تغییرات خطر پایه نیستند. این دلیل اصلی تجمیع روی مقیاس نسبی است.

اما بیماران به اثرهای مطلق اهمیت می‌دهند. کاهش خطر نسبی 30% وقتی خطر پایه 20% است ارزشمند است و وقتی 0.2% است تقریباً هیچ ارزشی ندارد.

از نسبی به مطلق

نسبی تجمیع کنید، مطلق ارائه دهید. برای نسبت خطر:

$RD = \text{baseline risk} \times (1 - RR)$

برای نسبت شانس کمی بیشتر کار لازم است:

$RD = \text{baseline risk} - \frac{OR \times \text{baseline risk}}{1 - \text{baseline risk} + (OR \times \text{baseline risk})}$

با $RR = 0.722$ تجمیعی:

یک اثر نسبی تجمیعی، سه نتیجه‌گیری بالینی کاملاً متفاوت. به همین دلیل است که جدول خلاصه یافته‌ها خطر پایه‌ای را که به کار برده اعلام می‌کند.

خطر پایه از کجا می‌آید

به ترتیب اولویت:

1. یک مطالعه مشاهده‌ای یا ثبت (registry) معرف در جمعیتی که برایتان اهمیت دارد. کارآزمایی‌ها بیماران گزیده‌ای را جذب می‌کنند که میزان رویدادشان معمولاً پایین‌تر از مراقبت روزمره است.
2. میانه خطر بازوی شاهد در سراسر کارآزمایی‌ها، نه خطر شاهد تجمیعی. مقدار تجمیعی را بزرگ‌ترین کارآزمایی غالب می‌کند که جمعیتش ممکن است غیرمعمول باشد.
3. یک کارآزمایی عمل‌گرای بسیار بزرگ، اگر وجود داشته باشد.

بیان کنید از کدام استفاده کرده‌اید.

استثنا

وقتی خطر پایه بسیار پایین است، رویکرد معمول بد رفتار می‌کند. با 1 مرگ در هر 10,000 نفر در گروه درمان و 2 در هر 10,000 در گروه شاهد، اثر نسبی با عدم قطعیت عظیمی برآورد می‌شود در حالی که تفاوت مطلق به‌سختی از صفر فاصله می‌گیرد. اعمال یک اثر نسبی به‌شدت کم‌دقت بر یک خطر پایه، فاصله‌ای مطلق می‌دهد که به‌مراتب بیش از حد گسترده و ناباورپذیر است.

برای پیامدهای بسیار نادر، مستقیماً اثر مطلق را فراتحلیل کنید.

آزمودن اثر زیرگروه

مقایسه‌ای که آزمون نیست

رایج‌ترین خطا در متون علمی: تجمیع درون هر زیرگروه، مشاهده اینکه یکی معنادار است و دیگری نیست، و نتیجه‌گیری اینکه اثر متفاوت است.

این آزمون هیچ چیزی نیست. دو برآورد می‌توانند دو طرف آستانه معناداری بیفتند و در عین حال از نظر آماری از یکدیگر قابل تمییز نباشند. آنچه باید آزموده شود تفاوت میان برآوردهاست.

آزمون تعامل

روی مقیاس لگاریتمی، تفاوت و خطای استاندارد آن:

SE(d) = \sqrt{SE_1^2 + SE_2^2}, \qquad z = \frac{d}{SE(d)}$$ نمایی کردن $d$ **نسبت نسبت‌های خطر** را می‌دهد، که تعدیل اثر را به صورت یک عدد بیان می‌کند. ### یک مثال حل‌شده شش کارآزمایی از یک مداخله. سه کارآزمایی از گروه مقایسه دارونما و سه کارآزمایی از گروه مقایسه فعال استفاده کرده‌اند. | کارآزمایی | گروه مقایسه | نسبت خطر | فاصله 95% | |---|---|---|---| | T1 | دارونما | 0.408 | 0.226 تا 0.736 | | T2 | دارونما | 0.584 | 0.367 تا 0.928 | | T3 | دارونما | 0.821 | 0.453 تا 1.489 | | T4 | فعال | 0.883 | 0.595 تا 1.310 | | T5 | فعال | 0.608 | 0.384 تا 0.963 | | T6 | فعال | 1.068 | 0.758 تا 1.503 | در کل: $RR = 0.722$ (فاصله 95% از 0.548 تا 0.951)، $\hat{\tau}^2 = 0.062$، $I^2 = 53.9\%$. به تفکیک زیرگروه: | زیرگروه | نسبت خطر | فاصله 95% | |---|---|---| | گروه مقایسه دارونما | **0.580** | 0.411 تا 0.818 | | گروه مقایسه فعال | **0.856** | 0.628 تا 1.167 | یکی معنادار است و دیگری نیست، و برآوردهای نقطه‌ای از هم دورند. وسوسه آشکار است. ```r library(meta) m <- metabin(ee, ne, ec, nc, data = d, sm = "RR", method.tau = "REML", subgroup = comparator) ``` آزمون تعامل: $$d = -0.5447 - (-0.1555) = -0.3892, \quad SE(d) = 0.2363, \quad z = -1.65, \quad p = 0.10$$ نسبت نسبت‌های خطر **0.678 (فاصله 95% از 0.426 تا 1.077)**. **هیچ اثر زیرگروه معناداری وجود ندارد.** تضاد ظاهری همان چیزی است که دو برآورد پرنوسان بر پایه سه کارآزمایی هرکدام، شبیه آن به نظر می‌رسند. ## فرارگرسیون فرارگرسیون، تحلیل زیرگروه را تعمیم می‌دهد: رگرسیونی از برآوردهای اثر مطالعات بر متغیرهای همراه سطح مطالعه، با وزن‌دهی بر پایه دقت. این روش متغیرهای همراه پیوسته را که تحلیل زیرگروه بدون تحمیل یک آستانه دلبخواه نمی‌تواند به کار ببرد، مدیریت می‌کند و می‌تواند چند متغیر همراه را همزمان نگه دارد. ```r library(metafor) rma(yi, vi, mods = ~ comparator, method = "REML") ``` روی شش کارآزمایی بالا: | تحلیل | ضریب (مقیاس لگاریتمی) | خطای استاندارد | p | |---|---|---|---| | فرارگرسیون، استاندارد | 0.391 | 0.243 | **0.107** | | فرارگرسیون، کناپ-هارتونگ | 0.391 | 0.250 | **0.192** | | آزمون جایگشتی دقیق | | | **0.200** | $\hat{\tau}^2$ باقی‌مانده برابر 0.030 است، از 0.062 پایین آمده؛ متغیر همراه حدود 52% از واریانس بین‌مطالعه‌ای را توضیح می‌دهد. و در هیچ آزمونی چیزی معنادار نیست. ### اصلاح کناپ-هارتونگ فرارگرسیون استاندارد از توزیع $z$ استفاده می‌کند و واریانس برآوردشده را معلوم فرض می‌کند. **کناپ و هارتونگ آن را با توزیع $t$ و برآورد واریانسی که پراکندگی باقی‌مانده مشاهده‌شده را بازتاب می‌دهد جایگزین کردند.** شبیه‌سازی‌ها نرخ‌های مثبت کاذب به‌مراتب بهتری نشان می‌دهند. وقتی تعداد مطالعات بسیار کم است می‌تواند به‌طور نامعقولی محافظه‌کار باشد، و این توانی را که پیش‌تر هم ضعیف بود بیشتر کاهش می‌دهد. این دلیلی برای احتیاط است، نه دلیلی برای ترجیح آزمون آزادمنشانه. **به جای آزمون $z$ یا $\chi^2$ ساده برای اثر زیرگروه، از کناپ-هارتونگ یا آزمون جایگشتی استفاده کنید.** ### آزمون جایگشتی هیگینز و تامپسون پیشنهاد کردند متغیر همراه میان مطالعات جابه‌جا شود و محاسبه تکرار شود تا توزیع صفر به‌صورت تجربی ساخته شود. دو کاربرد: 1. **مطالعات کم**، جایی که آزمون‌های مجانبی قابل اعتماد نیستند. 2. **چندگانگی**، وقتی چند متغیر همراه یا چند رگرسیون تک‌متغیره جداگانه بررسی شده‌اند. وقتی تعداد جایگشت‌ها زیاد است دست‌کم 5000 جایگشت تصادفی به کار ببرید. در این مثال تنها $\binom{6}{3} = 20$ راه برای تقسیم شش کارآزمایی به دو گروه سه‌تایی وجود دارد، پس آزمون دقیق است و همه آن‌ها را برمی‌شمارد. **کوچک‌ترین مقدار p دست‌یافتنی 2/20 = 0.10 است.** با شش کارآزمایی، هیچ تفاوت زیرگروهی با هر اندازه‌ای نمی‌تواند با این آزمون به $p < 0.05$ برسد. این نقص آزمون نیست. این مقدار شواهدی است که شش کارآزمایی در بر دارند. ## آیا یک اثر زیرگروه باورپذیر است فهرستی جزئی از ادعاهای زیرگروهی که منتشر و بعدها رد شدند: - بی‌اثر بودن آسپیرین در پیشگیری ثانویه سکته مغزی در زنان - بی‌اثر بودن داروهای ضدفشارخون در پیشگیری اولیه در زنان - بی‌اثر یا مضر بودن درمان ضدفشارخون در سالمندان - بی‌اثر بودن بتابلوکرها پس از انفارکتوس حاد میوکارد در سالمندان - بی‌اثر بودن ترومبولیز در انفارکتوس حاد میوکارد در بیماران با سابقه انفارکتوس - بی‌اثر بودن تاموکسیفن در سرطان پستان زیر 50 سال - برتری آسپیرین با دوز بالا بر دوز پایین پس از اندارترکتومی کاروتید - برتری تیکلوپیدین بر آسپیرین برای سکته مغزی مکرر در بیماران سیاه‌پوست ولی نه سفیدپوست اثرهای زیرگروه معمولاً نادرست‌اند. گاهی درست‌اند و پرسش این است که چگونه تشخیص دهیم. ### معیارهای ICEMAN | پرسش | چرا اهمیت دارد | |---|---| | آیا فرضیه **از پیش** تعیین شده بود؟ | فرضیه‌ای که پس از دیدن داده‌ها ساخته شود فرضیه نیست | | آیا **جهت** اثر از پیش تعیین شده بود؟ | پیش‌بینی اینکه کدام زیرگروه سود می‌برد ادعایی به‌مراتب قوی‌تر است | | آیا اثر از مقایسه‌های **درون‌مطالعه‌ای** پیشنهاد می‌شود نه بین‌مطالعه‌ای؟ | مقایسه‌های درون‌مطالعه‌ای را تصادفی‌سازی حفاظت می‌کند؛ مقایسه‌های بین‌مطالعه‌ای را نه | | آیا تنها **تعداد کمی** تعدیل‌کننده اثر آزموده شد، یا چندگانگی مدیریت شد؟ | بیست زیرگروه بر حسب تصادف یک نتیجه معنادار تولید می‌کنند | | آیا **آزمون تعامل** شانس را توضیح نامحتملی می‌سازد؟ | نه مقایسه دو مقدار p | | آیا تعامل **در سراسر مطالعات یکنواخت** است؟ | اثری که یک کارآزمایی آن را می‌راند، ویژگی همان کارآزمایی است | | آیا **شواهد غیرمستقیم**، مثلاً منطق زیستی، از پیش وجود داشته است؟ | مکانیسمی که پس از واقعه ساخته شود همه چیز را توضیح می‌دهد | معیاری که بیشترین ادعاها را می‌گیرد، سومی است. زیرگروهی که با ویژگی بیمار تعریف شود و **درون** هر کارآزمایی تغییر کند، می‌تواند تحت تصادفی‌سازی بررسی شود. زیرگروهی که با ویژگی کارآزمایی تعریف شود، مانند گروه مقایسه یا سال انتشار، نمی‌تواند. ## سوگیری تجمیع عمیق‌ترین مسئله، و آن‌که هیچ آزمونی آشکارش نمی‌کند. **در فرارگرسیون واحد تحلیل، کارآزمایی است، نه بیمار.** رگرسیونی بر میانگین سن کارآزمایی‌ها با 12 کارآزمایی، رگرسیونی با 12 مشاهده است، هرچند شامل هزاران بیمار باشد. دو پیامد: **توان بسیار پایین است.** فرارگرسیون روی کمتر از حدود ده مطالعه به‌ندرت آموزنده است، و قرارداد «دست‌کم ده مطالعه به ازای هر متغیر همراه» کف است، نه هدف. **رابطه میان میانگین‌های مطالعات، رابطه میان افراد نیست.** کارآزمایی‌هایی با میانگین سنی بالاتر ممکن است در کشور، دوره، دوز و استاندارد مراقبت هم فرق کنند. نسبت دادن این ارتباط به سن، یک استنتاج بوم‌شناختی است. این **سوگیری تجمیع (aggregation bias)** است، و به همین دلیل داده‌های فردی شرکت‌کنندگان (واحد 5) پاسخ واقعی پرسش‌های تعدیل اثرند. **این مقایسه‌ها مشاهده‌ای‌اند، هر طراحی‌ای که کارآزمایی‌های درونشان داشته باشند.** تصادفی‌سازی، عوامل پیش‌آگهی‌دهنده را درون یک کارآزمایی متعادل می‌کند. هیچ کاری برای متعادل کردن آن‌ها میان کارآزمایی‌ها نمی‌کند، و فرارگرسیون بر یک متغیر همراه سطح کارآزمایی دقیقاً میان کارآزمایی‌ها عمل می‌کند. یک انضباط دیگر: **درباره تحلیل‌های زیرگروه مستقل از ناهمگنی مشاهده‌شده تصمیم بگیرید.** اجرای آن‌ها به این دلیل که $I^2$ بالا بود، یا حذفشان به این دلیل که پایین بود، تحلیل را وابسته به داده می‌کند. تعداد کمی را از پیش تعیین کنید و همه آن‌ها را گزارش کنید. ## تحلیل‌های حساسیت و نفوذ **تحلیل حساسیت** می‌پرسد: آیا یافته‌ها نسبت به تصمیم‌هایی که در تولیدشان گرفته شده مقاوم‌اند؟ گره‌های تصمیمی که ارزش تغییر دادن دارند: - طراحی‌های مطالعه واردشده: فقط تصادفی‌شده یا همه - خطر سوگیری: همه مطالعات یا فقط خطر پایین - معیار اثر: نسبت شانس یا نسبت خطر - مدل: اثر ثابت یا اثرات تصادفی، و برآوردگر $\tau^2$ - جایگذاری آماره‌های گمشده، مانند یک انحراف معیار هرجا ممکن است از پیش تعیین کنید. همه چیز را نمی‌توان پیش‌بینی کرد، و تحلیل حساسیتی که پس از واقعه افزوده شود مادامی که به همین صورت برچسب بخورد مشروع است. **تحلیل نفوذ** اثر تجمیعی را با حذف هر مطالعه به نوبت دوباره برآورد می‌کند و به شکل نمودار ارائه می‌شود. آزمون رسمی ندارد. هدفش نشان دادن این است که آیا یک مطالعه نتیجه را حمل می‌کند؛ وقتی چنین است، آن مطالعه سزاوار یک پاراگراف است نه یک سطر. ```r library(metafor) leave1out(rma(yi, vi, method = "REML")) ``` ## سوگیری انتشار و اثرهای مطالعه کوچک **فرض بنیادی:** مطالعاتی با نتایج بی‌جاذبه یا نامطلوب کمتر منتشر می‌شوند، پس متون منتشرشده اثر را بزرگ‌تر نشان می‌دهند. ترنر و همکاران این را برای داروهای ضدافسردگی به‌طور مشخص نشان دادند، با مقایسه کارآزمایی‌های منتشرشده با کارآزمایی‌های ثبت‌شده اما منتشرنشده‌ای که نزد یک نهاد نظارتی بود. سازوکارهای مرتبط با نام‌های متفاوت: - **سوگیری زبانی**: تنها گزارش‌های انگلیسی‌زبان یافت می‌شوند - **سوگیری پوشش جغرافیایی یا پایگاه داده** - **سوگیری گزارش پیامد**: کارآزمایی منتشر شد، اما پیامد نامطلوب نه - **سوگیری تأخیر زمانی**: نتایج نامطلوب دیرتر منتشر می‌شوند همه به یک شیوه آشکار می‌شوند، با رسم برآورد اثر هر مطالعه در برابر معیاری از دقت آن. از این‌رو اصطلاح چتری **اثر مطالعه کوچک (small-study effect)** به کار می‌رود که همان مشاهده است، در حالی که سوگیری انتشار یکی از توضیح‌های آن است. ### نمودار قیفی برآورد اثر روی محور افقی، خطای استاندارد روی محور عمودی، بزرگ‌ترین مطالعات در بالا. در نبود سوگیری و ناهمگنی، نمودار یک قیف وارونه متقارن است: مطالعات کوچک به‌طور گسترده پراکنده می‌شوند و مطالعات بزرگ نزدیک مقدار تجمیعی خوشه می‌بندند. ### یک مثال حل‌شده دوازده مطالعه، از 4000 شرکت‌کننده تا 70. | n | خطای استاندارد | نسبت خطر | |---|---|---| | 4000 | 0.045 | 0.980 | | 2600 | 0.055 | 0.951 | | 2000 | 0.063 | 1.010 | | 1200 | 0.082 | 0.923 | | 900 | 0.094 | 0.887 | | 700 | 0.107 | 0.835 | | 500 | 0.126 | 0.771 | | 320 | 0.158 | 0.712 | | 220 | 0.191 | 0.625 | | 160 | 0.224 | 0.577 | | 110 | 0.270 | 0.507 | | 70 | 0.338 | 0.423 | هرچه مطالعات کوچک‌تر می‌شوند اثر به‌طور یکنواخت بزرگ‌تر می‌شود. | تحلیل | نسبت خطر | فاصله 95% | |---|---|---| | همه 12 مطالعه، اثرات تصادفی | **0.838** | 0.755 تا 0.930 | | فقط چهار مطالعه بزرگ‌تر | **0.971** | 0.918 تا 1.027 | | برش و پرکردن، 5 مطالعه جایگذاری‌شده | **0.927** | 0.793 تا 1.083 | آزمون اگر: $t = -12.9$ با 10 درجه آزادی، $p < 0.001$. ```r library(metafor) f <- rma(yi, sei = se, method = "REML") funnel(f); regtest(f, model = "lm"); trimfill(f) ``` **برآورد تجمیعی معنادار است و چهار کارآزمایی بزرگ‌تر، که کم‌احتمال‌ترین موارد برای گم شدن‌اند، هیچ نشان نمی‌دهند.** این یافته است. برش و پرکردن یک تحلیل حساسیت است نه یک تصحیح؛ برآورد تعدیل‌شده آن را بیانی درباره شکنندگی نتیجه بدانید، نه اثر واقعی. ### عدم تقارن چه چیزی را ثابت نمی‌کند **عدم تقارن با سوگیری انتشار یکی نیست.** جایگزین‌های واقعی: - **ناهمگنی بالینی واقعی.** کارآزمایی‌های کوچک اولیه اغلب بیماران پرخطرتری جذب می‌کنند که درمان واقعاً در آن‌ها بیشتر اثر دارد. - **تفاوت در نحوه اجرا.** کارآزمایی‌های کوچک به‌طور متوسط کم‌دقت‌ترند، و پنهان‌سازی تخصیص ضعیف‌تر اثرها را بزرگ می‌کند. این سوگیری است، اما سوگیری انتشار نیست. - **شانس**، به‌ویژه با مطالعات کم. - **ساختگی ناشی از معیار اثر.** برای نسبت شانس، برآورد لگاریتمی و خطای استاندارد آن از نظر ریاضی به هم مرتبط‌اند، پس نمودار می‌تواند بدون هیچ سوگیری‌ای نامتقارن باشد. ### انتخاب آزمون و محدودیت‌های آن | آزمون | نکته | |---|---| | **رگرسیون خطی اگر** | پیش‌فرض؛ با نسبت شانس مستعد مثبت کاذب است، به دلیل بالا | | **آزمون اصلاح‌شده هاربورد** | اگر را برای پیامدهای دووجهی تصحیح می‌کند | | **آزمون پیترز** | آن هم برای پیامدهای دووجهی؛ با رویدادهای نادر بهتر رفتار می‌کند | | **آزمون رتبه‌ای بگ** | کم‌توان‌ترین این گروه؛ به آن اتکا نکنید | دو واقعیت درباره همه آن‌ها: **با کمتر از حدود ده مطالعه اجرایشان نکنید.** حداقل توصیه‌شده 10 است، و حتی در آن صورت توان ضعیف است. **واحد تحلیل، مطالعه است**، پس آزمونی روی 10 مطالعه رگرسیونی روی 10 نقطه است. آزمون غیرمعنادار شاهدی بر نبود سوگیری انتشار نیست. نمودار قیفی، آزمون را با نامش، تعداد مطالعات، و جمله‌ای درباره اینکه کدام توضیح‌های عدم تقارن را باورپذیر می‌دانید گزارش کنید. در GRADE سوگیری انتشار حوزه‌ای است که بر پایه همان قضاوت رتبه‌بندی می‌شود، نه بر پایه یک مقدار p. ## سنجش آموخته‌ها 1. مروری تفاوت خطرها را تجمیع می‌کند و اثری بزرگ‌تر در بیماران مسن‌تر می‌یابد. توضیحی را که پیش از نامیدن این پدیده به «تعدیل اثر» باید کنار گذاشته شود بیان کنید، و تحلیلی را که آن را کنار می‌گذارد توصیف کنید. 2. یک نسبت خطر تجمیعی 0.75 است. تفاوت خطر و تعداد لازم برای درمان را در خطرهای پایه 30%، 5% و 0.5% محاسبه کنید و جمله‌ای را که در جدول خلاصه یافته‌ها می‌گذارید بنویسید. 3. توضیح دهید چرا میانه خطر بازوی شاهد معمولاً بر خطر تجمیعی بازوی شاهد به‌عنوان خطر پایه ترجیح داده می‌شود، و موقعیتی نام ببرید که در آن هیچ‌کدام را به کار نمی‌برید. 4. در مثال شش‌کارآزمایی، زیرگروه دارونما 0.580 (0.411 تا 0.818) و زیرگروه فعال 0.856 (0.628 تا 1.167) می‌دهد. آزمون تعامل را از همین اعداد انجام دهید و نتیجه را در یک جمله بیان کنید. 5. با شش کارآزمایی در دو زیرگروه، آزمون جایگشتی دقیق نمی‌تواند مقدار p زیر 0.10 تولید کند. توضیح دهید چرا، و بگویید این درباره تحلیل‌های زیرگروه در مرورهای کوچک چه معنایی دارد. 6. معیارهای ICEMAN را بر این ادعا اعمال کنید: «در فرارگرسیون ما روی 14 کارآزمایی، اثر در کارآزمایی‌هایی که میانگین شدت پایه بالاتری داشتند بزرگ‌تر بود (p = 0.03).» دو معیاری را که آشکارا برآورده نمی‌کند مشخص کنید. 7. فرارگرسیونی روی 8 کارآزمایی گزارش می‌کند که مدت کارآزمایی 71% از واریانس بین‌مطالعه‌ای را توضیح می‌دهد ($p = 0.04$، آزمون استاندارد). سه نگرانی و دو تحلیلی را که درخواست می‌کنید بیان کنید. 8. نمودار قیفی 15 کارآزمایی از یک تکنیک جراحی نامتقارن است و آزمون اگر $p = 0.01$ می‌دهد. چهار توضیح غیر از سوگیری انتشار فهرست کنید و یک تحلیل را که به تفکیک آن‌ها کمک می‌کند توصیف کنید. 9. برش و پرکردن 5 مطالعه را جایگذاری می‌کند و نسبت خطر تجمیعی را از 0.84 (0.76 تا 0.93) به 0.93 (0.79 تا 1.08) می‌برد. جمله‌ای را که در بحث می‌گذارید بنویسید و بگویید چه ادعایی نخواهید کرد. ## مطالعه بیشتر - Schandelmaier S, Briel M, Varadhan R, et al. Development of the Instrument to assess the Credibility of Effect Modification Analyses (ICEMAN). *CMAJ*. 2020;192(32):E901-E906. - Altman DG, Bland JM. Interaction revisited: the difference between two estimates. *BMJ*. 2003;326(7382):219. - Higgins JPT, Thompson SG. Controlling the risk of spurious findings from meta-regression. *Stat Med*. 2004;23(11):1663-1682. - Sterne JAC, Sutton AJ, Ioannidis JPA, et al. Recommendations for examining and interpreting funnel plot asymmetry in meta-analyses of randomised controlled trials. *BMJ*. 2011;343:d4002. - Turner EH, Matthews AM, Linardatos E, Tell RA, Rosenthal R. Selective publication of antidepressant trials and its influence on apparent efficacy. *N Engl J Med*. 2008;358(3):252-260. - Oxman AD, Guyatt GH. A consumer's guide to subgroup analyses. *Ann Intern Med*. 1992;116(1):78-84. - Knapp G, Hartung J. Improved tests for a random effects meta-regression with a single covariate. *Stat Med*. 2003;22(17):2693-2710.