تحلیل ترتیبی آزمایشی، داده‌های شرکت‌کننده فردی و فراتحلیل چندمتغیره

سه روش، یک مضمون. یک فراتحلیل دوتایی استاندارد اطلاعات را دور می‌ریزد: نادیده می‌گیرد که تحلیل بارها اجرا شده است، بر اساس خلاصه‌های مطالعات به جای افراد عمل می‌کند و هر نتیجه را طوری تحلیل می‌کند که گویی نتایج دیگر وجود ندارند. هر یک از روش‌های اینجا یکی از این موارد را بازیابی می‌کند.

بخش 1. تحلیل ترتیبی آزمایشی

مشکل

دو خطا، آشنا از دورهٔ آزمون‌ها:

یک فراتحلیل قرار است با تجمیع، خطای نوع II را کاهش دهد. اما اغلب این کار را انجام نمی‌دهد، زیرا نمونهٔ تجمیع‌شده هنوز بسیار کوچک است و در عین حال مشکلی از نوع I ایجاد می‌کند که یک کارآزمایی منفرد با آن مواجه نیست.

یک فراتحلیل زنده یا به‌طور مکرر به‌روزرسانی‌شده، آزمون معناداری مکرر است. هر کارآزمایی جدید نگاهی دیگر به داده‌های انباشته‌شده است. در یک کارآزمایی تصادفی‌شده‌شده‌شده‌شده‌شده، بررسی‌های میانی بر اساس یک قاعده توقف اداره می‌شوند، دقیقاً به این دلیل که آزمون در $\alpha = 0.05$ در هر بررسی، نرخ کلی نتایج مثبت کاذب را بسیار بالاتر از 5% می‌برد. مطالعات متا-تحلیلی بارها مورد بررسی قرار می‌گیرند و به‌طور متعارف تحلیل می‌شوند، گویی هر بار نگاه اول است.

تحلیل ترتیبی آزمایشی روش‌های ترتیبی گروهی را به فراتحلیل تجمعی اعمال می‌کند. این تحلیل پاسخ می‌دهد: آیا این نتیجه محکم است یا صرفاً عبور تصادفی از آستانه‌ای است که بیش از حد آزمایش شده؟

فراتحلیل تجمعی

مطالعهٔ فراتحلیل تجمعی، دنباله‌ای از فراتحلیلها بر روی زیرمجموعه‌های رو به رشد است: ابتدا تنها مطالعهٔ اول، سپس دو مطالعهٔ اول، و به همین ترتیب، معمولاً به ترتیب سال. هر افزودن، دقت بیشتر، تنوع بیشتر و یک آزمون اضافی را به همراه دارد.

library(meta)
m  <- metabin(ee, ne, ec, nc, data = d, sm = "RR",
              method.tau = "REML", studlab = year)
metacum(m, pooled = "random")

اندازهٔ بهینهٔ اطلاعات

اندازه نمونه‌ای که یک فراتحلیل در صورت یک کارآزمایی منفرد به آن نیاز داشت. اجزا دقیقاً همان محاسبه اندازه نمونه یک کارآزمایی هستند:

1. طرح مطالعه
2. فرضیه‌
3. ماهیت نتیجه
4. روش آماری
5. میزان تغییر
6. یک یا دو دُم
7. کوچک‌ترین اختلاف قابل تشخیص
8. $\alpha$ و قدرت

یک خطر کنترل 20%، کاهش نسبی خطر 20% (یعنی 16% در درمان)، $\alpha = 0.05$ و توان 80%:

power.prop.test(p1 = 0.20, p2 = 0.16, sig.level = 0.05, power = 0.80)

1447 در هر بازو، یعنی اندازه اطلاعات بهینه برابر 2894 شرکت‌کننده. با توان 90 درصد این عدد 3874 است.

دو نکته درباره ورودی‌ها. اندازه اثر و خطر کنترل را از کارآزمایی‌های موجود با کمترین خطر سوگیری استخراج کنید، نه از همه آن‌ها، زیرا کارآزمایی‌های سوگیرانه نتایج را بزرگ‌نمایی می‌کنند و اندازه مورد نیاز را کاهش می‌دهند. و از کوچک‌ترین اختلافی استفاده کنید که واقعاً شیوه عمل را تغییر می‌دهد، نه اختلافی که امیدوارید پیدا کنید.

تنظیم برای ناهمگنی

اگر آزمایش‌ها ناهمگون باشند، برای رسیدن به همان درجه از اطمینان به اطلاعات بیشتری نیاز است. تنظیم معمول با تقسیم بر $1 - I^2$ انجام می‌شود:

هتروژنیتی شواهد مورد نیاز در $I^2 = 75\%$ را چهار برابر می‌کند. بسیاری از فراتحلیلهایی که نتیجهٔ معناداری گزارش می‌کنند، تنها بخش کوچکی از اندازهٔ اطلاعات تعدیل‌شده بر اساس هتروژنیتی را گردآوری کرده‌اند.

نظارت بر مرزها

آستانهٔ معناداری در ابتدا به‌طور سخت‌گیرانه تعیین می‌شود، زمانی که اطلاعات اندکی جمع‌آوری شده است، و با نزدیک شدن به حجم اطلاعات، به مقدار متعارف شل می‌شود. خانواده‌ها همانند آزمایش‌ها هستند:

روش‌های پوکاک و اوبراین-فلمینگ تعداد مشخصی از نگاه‌های هم‌فاصله را فرض می‌گیرند. فراتحلیل هیچ‌کدام را ندارد: کارآزمایی‌ها هر وقت که برسند وارد می‌شوند. بنابراین صرف آلفا روش طبیعی برای فراتحلیل است، چون تنها به سهمی از اندازه اطلاعات نیاز دارد که تا کنون گرد آمده است.

یک مثال کاربردی

شش کارآزمایی از یک مداخله که بین سال‌های 1998 تا 2016 منتشر شده‌اند، با اندازه اطلاعات بهینه 2894 که در بالا محاسبه شده است.

آن را دو بار بخوان.

بر پایه آزمون متعارف، این فراتحلیل از سال 1998 معنادار بود، با 118 شرکت‌کننده، و در هر به‌روزرسانی هم معنادار ماند. مروری که در سال 2003 منتشر می‌شد، 54 درصد کاهش خطر را گزارش می‌کرد، $p = 0.002$.

در مرز نظارت هیچ چیزی تا سال 2010 برقرار نشده است. و برآورد اثر به‌طور پیوسته از 0.297 به 0.687 کاهش می‌یابد، با افزایش شواهد. تخمین اولیه صرفاً نامطمئن نبود؛ بلکه بیش از دو برابر اندازه تخمین نهایی بود، که رفتار استاندارد یک نتیجه است که زود از آستانه عبور می‌کند.

هرچه تحلیل تجمعی زودتر متوقف شود، اثر گزارش‌شده مغرضانه‌تر خواهد بود. این همان پدیده‌ای است که در آزمایشی رخ می‌دهد که به‌منظور کسب منفعت زودهنگام متوقف می‌شود.

چهار نتیجه

رده‌های سوم و چهارم هستند که حتی وقتی پاسخ بی‌اهمیت است، تحلیل ترتیبی آزمایشی را ارزشمند می‌کنند. تمایز میان «ما نمی‌دانیم» و «ما می‌دانیم که کار نمی‌کند» تفاوت میان تأمین مالی یک آزمایش دیگر و عدم تأمین مالی آن است.

آنچه به شما می‌دهد

• کنترل خطای نوع اول تحت آزمون‌های مکرر
• کنترل خطای نوع II از طریق اندازهٔ اطلاعات
• پاسخی به این پرسش که آیا کارآزمایی‌های بیشتری لازم است و باید چه اندازه بزرگ باشند
• بیانی صریح دربارهٔ زمانی که پژوهش بیشتر بی‌فایده خواهد بود

نرم‌افزار: اپلیکیشن اختصاصی TSA، metacumbounds استاتا و بسته‌های R.

**یک هشدار. ** تحلیل ترتیبی آزمایش‌ها خطای تصادفی را کنترل می‌کند. این روش هیچ اقدامی در برابر خطای سیستماتیک انجام نمی‌دهد. یک فراتحلیل از آزمایش‌های جانبدار که از مرز نظارت آن عبور کند، شواهد محکمی از نتیجه جانبدار ارائه می‌دهد. ارزیابی خطر سوگیری در اولویت است و این روش جایگزین آن نمی‌شود.

بخش 2. فراتحلیل داده‌های شرکت‌کننده فردی

آن چیست

به جای خلاصه‌های منتشرشده، رکوردهای اصلی در سطح شرکت‌کننده را از هر کارآزمایی بگیرید: ویژگی‌های خط پایه، تخصیص درمان، پیگیری، پیامدها. سپس همه را با هم تحلیل کنید.

اغلب به‌عنوان استاندارد طلایی ترکیب شواهد نامیده می‌شود و دلیلش این نیست که عدد تجمیع‌شده متفاوتی ارائه کند؛ معمولاً چنین نیست. بلکه به این دلیل است که به پرسش‌هایی پاسخ می‌دهد که داده‌های تجمیع‌شده قادر به پاسخگویی به آن‌ها نیستند.

آن چه برایتان می‌خرد

تعاریف استاندارد نتایج. کارآزمایی‌ها «پاسخ» را به‌طور متفاوتی تعریف می‌کنند. با داده‌های خام، یک تعریف واحد را به همه آن‌ها اعمال می‌کنید.

نقاط زمانی استاندارد. یک کارآزمایی 12 هفته گزارش می‌کند، دیگری 3 ماه و دیگری 100 روز. با داده‌های خام، زمان را به‌درستی مدل می‌کنید به‌جای آنکه نتایج را با هم جمع کنید که یکسان نیستند.

فرض‌هایی که در واقع می‌توانید بررسی کنید. نرمال بودن، مخاطره‌های متناسب، خطی بودن: هیچ‌یک از این‌ها را نمی‌توان از یک برآورد منتشرشده تأیید کرد.

ناهمگنی هم درون مطالعات و هم بین مطالعات مدل‌سازی می‌شود، نه فقط بین آنها.

تعاملات درمان تا متغیرهای همبسته که در هر کارآزمایی برآورد می‌شوند. این مزیت اصلی است و واحد چهار توضیح داد چرا: یک متا-رگرسیون بر میانگین سن شرکت‌کنندگان در کارآزمایی‌ها یک استنتاج بوم‌شناختی است و در معرض سوگیری تجمیع قرار دارد. با داده‌های فردی، تعامل در هر کارآزمایی تحت تصادفی‌سازی برآورد شده و سپس تجمیع می‌شود. این یک آزمون واقعی اصلاح اثر است.

طراحی‌های پیچیده و انواع نتایج قابل حل می‌شوند، از جمله مطالعات پیش‌آگهی و خطر‌های رقابتی.

همکاری. تماس مستقیم با پژوهشگران اصلی چیزهایی را آشکار می‌کند که هیچ نشریه‌ای دربر ندارد: یک متغیر واقعاً چه معنایی دارد، چرا یک پروتکل تغییر کرد، کدام بیماران حذف شدند.

یک مرحله یا دو مرحله

دو مرحله‌ای. هر مطالعه را به‌طور جداگانه با یک طرح تحلیلی مشترک تحلیل کنید، سپس برآوردها را دقیقاً مانند یک فراتحلیل استاندارد ترکیب کنید. شفاف است، به‌راحتی می‌توان آن را به‌صورت نمودار جنگلی ارائه کرد و ناهمگنی بین مطالعات را آشکار می‌سازد.

یک‌مرحله‌ای. یک مدل واحد را به‌طور هم‌زمان روی همه شرکت‌کنندگان برازش کنید، با یک اثر تصادفی برای مطالعه به‌منظور در نظر گرفتن خوشه‌ای بودن داده‌ها. این یک مدل چندسطحی است و دوره رگرسیون سازوکار آن را پوشش می‌دهد.

در چارچوب فراوانی‌گرا این دو معمولاً به هم نزدیک‌اند. رویکرد یک‌مرحله‌ای دامنه گسترده‌تری از مدل‌ها را ممکن می‌کند، با مطالعات کوچک یا خانه‌های صفر بهتر کنار می‌آید، و انتخاب طبیعی برای مدل‌های غیرخطی و داده‌های زمان تا رویداد است. در عین حال اشتباه کردن در آن هم آسان‌تر است: هرگز نباید شرکت‌کنندگان را بدون توجه به کارآزمایی‌ای که از آن آمده‌اند یک‌کاسه کرد، چون این کار تصادفی‌سازی را دور می‌ریزد و مخدوش‌شدگی بر پایه مطالعه را دوباره وارد می‌کند.

داده‌های تجمیعی را می‌توان با داده‌های فردی ترکیب کرد وقتی تنها برخی تیم‌ها داده‌های خود را به اشتراک می‌گذارند، که این وضعیت معمول است.

# Two-stage: per-study estimates, then pool
# One-stage: a single multilevel model
library(lme4)
glmer(outcome ~ treatment + (1 | study), family = binomial, data = ipd)
glmer(outcome ~ treatment * age + (treatment | study), family = binomial, data = ipd)

ipdmetan در استاتا رویکرد دو مرحله‌ای را پیاده‌سازی می‌کند.

هزینه

زمان و منابع بسیار بیشتر است، معمولاً سال‌ها به جای ماه‌ها. هر مجموعه داده نیازمند توافق‌نامه اشتراک‌گذاری داده، تأیید اخلاقی، کدگذاری مجدد در دسته‌های مشترک و تأیید صحت در برابر نتایج منتشرشده است. اختلافات بین داده‌های به اشتراک گذاشته شده و مقاله منتشرشده شایع است و باید با تیم اصلی برطرف شود.

دست‌یابی به داده‌ها خود یک پروژه است. آنچه کارساز است، یک درخواست مشخص و محترمانه است که در آن مشخص کنید شما کیستید، چه می‌خواهید، چرا این موضوع اهمیت دارد و پژوهشگران اصلی چه چیزی دریافت می‌کنند: حق تألیف، فرصت اظهارنظر درباره پروتکل و حق نامزدن همکاران از تیم خود.

تعصب در دسترس بودن

تهدید منحصر به این طراحی.

معمولاً کمتر از 80 درصد شرکت‌کنندگان واجد شرایط به دست می‌آید، و تنها حدود یک‌چهارم فراتحلیل‌های داده فردی شرکت‌کنندگان داده کامل دارند. تیم‌هایی که داده به اشتراک می‌گذارند نمونه‌ای تصادفی از تیم‌ها نیستند. کارآزمایی‌های قدیمی‌تر داده‌های خود را از دست داده‌اند؛ کارآزمایی‌های با حمایت مالی تجاری ممکن است همکاری نکنند؛ نتایج پوچ کمتر نگهداری می‌شوند.

فراتحلیل داده‌های فردی شرکت‌کنندگان در کارآزمایی‌های مشترک می‌تواند بیش از فراتحلیل تجمیعی همه آن‌ها دچار سوگیری باشد.

پاسخ این نیست که روش را رها کنیم. بلکه این است که گزارش دهیم:

• کدام مطالعات داده‌ها را ارائه کردند و کدام نکردند و چرا
• ویژگی‌های مطالعاتی که داده‌ها را ارائه کردند و نکردند
• نتایج منتشرشدهٔ هر دو گروه
• یک فراتحلیل ترکیبی از همه مطالعات واجد شرایط همراه با تحلیل داده‌های فردی شرکت‌کنندگان، تا خواننده بتواند ببیند آیا این نتایج با هم مطابقت دارند یا خیر.

بخش 3. فراتحلیل چندمتغیره

مشکل

مطالعات مرور معمولاً هر نتیجه را به‌طور جداگانه تحلیل می‌کنند. وقتی نتایج با هم همبسته باشند، این روش به‌طور خاصی اشتباه است: نادیده گرفتن وابستگی میان نتایج**، واریانس را بیش از حد برآورد می‌کند، برآوردها را مغرضانه می‌سازد و می‌تواند نتایج معنادار کاذب تولید کند.**

دو منبع همبستگی:

چندین نتیجه. اندازه‌گیری‌ها روی همان افراد انجام شده است. بررسی عمق و سطح اتصال در همان دهان‌ها؛ آزمون ریاضی، آزمون خواندن و آزمون فیزیک به همان کودکان داده شده است.

چندین درمان که یک بازوی کنترل را به اشتراک می‌گذارند. یک آزمایش سه‌شاخه‌ای که A و B را هر یک در برابر یک گروه کنترل مقایسه می‌کند: برآوردهای A در برابر کنترل و B در برابر کنترل داده‌های کنترل را مشترکاً استفاده می‌کنند و با هم همبسته هستند. به همین دلیل است که شبکه‌ی فراتحلیل (واحدهای 7 و 8) یک روش چندمتغیره است.

راه‌حل میان‌بر وسوسه‌انگیز که نقاط انتهایی را در یک ترکیب واحد ادغام می‌کند، معمولاً از نظر بالینی معنادار نیست و پنهان می‌سازد که کدام نتیجه، نتیجه کلی را رقم زده است.

یک مثال کاربردی

پنج کارآزمایی دهان‌تقسیم‌شده برای دو روش درمان پریودنتال. دهان هر بیمار به بخش‌هایی تقسیم شد، به‌طور تصادفی به درمان جراحی یا غیرجراحی اختصاص یافت و دو نتیجه اندازه‌گیری شدند: عمق پروbing و سطح اتصال. این دو با هم همبستگی دارند زیرا روی همان بیماران اندازه‌گیری شده‌اند.

آزمون 4 تنها عمق کاوش را گزارش داد. این وضعیت معمول است و دقیقاً جایی است که روش به کار می‌آید.

مدل دوگانه‌ای که با استفاده از هر پنج آزمایش، از جمله آزمایشی که هرگز آن را گزارش نکرده بود، اثر سطح پیوستگی را برآورد می‌کند، زیرا نتیجه عمق کاوش در آزمایش چهارم از طریق همبستگی میان آن‌ها، اطلاعاتی درباره نتیجه سطح پیوستگی آن فراهم می‌آورد. این همان قدرت قرض‌گیری است و مهم‌ترین استدلال عملی برای فراتحلیل چندمتغیره است: گزارش‌دهی جزئی دیگر به‌عنوان داده‌های مفقود محسوب نمی‌شود.

library(metafor)
rma.mv(yi, V, mods = ~ outcome - 1, random = ~ outcome | study,
       struct = "UN", data = long)

V ماتریس واریانس-کوواریانس بلوکی-قطری است که کوواریانس درون‌مطالعه‌ای بین دو نتیجه را در عنصر غیرقطری آن نشان می‌دهد.

بخش سخت

همبستگی‌های درون‌مطالعه‌ای به ندرت گزارش می‌شوند. این‌ها ویژگی داده‌های اصلی هستند و مقالات تقریباً هرگز آن‌ها را منتشر نمی‌کنند. گزینه‌ها:

1. آنها را از نویسندگان بگیرید، یا از داده‌های فردی شرکت‌کنندگان.
2. یک مقدار را فرض کنید و آن را تغییر دهید. در مثال بالا، تغییر $\rho$ از 0 به 0.8 برآوردهای تجمیع‌شده را کمتر از 0.02 تغییر می‌دهد اما همبستگی برآوردی بین نتایج را از 1.00 به 0.59 تغییر می‌دهد.
3. از مدلی استفاده کنید که به آن‌ها نیازی ندارد، هرچند با هزینه‌ای در کارایی.

هر کدام را که انتخاب می‌کنید، تحلیل را در بازه‌ای از همبستگی‌های فرضی اجرا کرده و آن بازه را گزارش کنید. نتیجه‌ای چندمتغیره که به یک همبستگی غیرقابل تأیید وابسته است، نتیجه‌ای با یک هشدار همراه است.

سایر ملاحظات عملی: ناهمگنی هم دارای مؤلفه‌ای بین‌مطالعه‌ای و هم مؤلفه‌ای بین‌نتایج است؛ ساختار هم‌واریا باید انتخاب و بیان شود؛ هنگام وجود مطالعات اندک، باید خطاهای استاندارد را تعدیل کرد.

چه زمانی ارزشش را دارد

وقتی همبستگی برابر با صفر باشد، نتیجهٔ چندمتغیره با نتیجهٔ تک‌متغیره یکسان است. بنابراین این روش هرگز به قیمت از دست دادن دقت تمام نمی‌شود؛ پرسش تنها این است که آیا پیچیدگی اضافی و همبستگی‌های فرضی ارزش کافی را دارند یا خیر.

این روش در فراتحلیل شبکه‌ای و ارزیابی دقت آزمون‌های تشخیصی رویهٔ استاندارد است، جایی که حساسیت و اختصاصیت ذاتاً جفت‌اند و مدل‌سازی مشترک آن‌ها ضروری است نه اختیاری. در بازبینی‌های معمول مداخله‌ای کمتر به کار می‌رود، مگر آنکه گزارش نتایج ناکافی باشد، مانند مثال بالا که در آن مزیت معمولاً اندک است.

درک خود را بررسی کنید

1. توضیح دهید چرا به‌روزرسانی سالانه یک فراتحلیل به مدت ده سال یک مشکل چندگانگی است و نام روش معادل در یک کارآزمایی تصادفی‌شده‌شده‌شده‌شده‌شده‌شده را ذکر کنید.
2. اندازهٔ بهینهٔ اطلاعات را برای خطر کنترل 12%، کاهش نسبی خطر 25%، $\alpha = 0.05$ و توان 90% محاسبه کنید. سپس آن را برای $I^2 = 60\%$ تنظیم کرده و دربارهٔ امکان‌سنجی آن توضیح دهید.
3. در مثال عملی، نسبت خطر تجمیع‌شده از 0.297 در سال 1998 به 0.687 در سال 2016 تغییر می‌کند. سازوکار را توضیح دهید و بگویید این چه معنایی برای نحوهٔ خواندن نخستین فراتحلیل منتشرشده در هر موضوع دارد.
4. یک تحلیل تجمعی هرگز از $Z = 1.96$ عبور نمی‌کند و 40% از حجم اطلاعات خود را جمع‌آوری کرده است. نتیجه‌گیری را بنویسید و بگویید این برای یک تأمین‌کننده که در حال تصمیم‌گیری برای حمایت از یک آزمایش دیگر است چه معنایی دارد.
5. توضیح دهید چرا تحلیل ترتیبی آزمایشی هیچ‌چیز درباره بی‌طرف بودن برآورد تلفیقی نمی‌گوید.
6. یک مرور می‌خواهد بداند آیا یک مداخله در بیمارانی که شدت پایه بالاتری دارند، بهتر عمل می‌کند. مقایسه کنید که یک متا-رگرسیون تجمعی و یک تحلیل داده‌های فردی شرکت‌کنندگان هر یک چه نتایجی را می‌توانند ارائه دهند و نام سوگیری‌ای را که آن‌ها را از هم جدا می‌کند، ذکر کنید.
7. یک فراتحلیل داده‌های فردی شرکت‌کننده داده‌ها را از 7 مورد از 14 کارآزمایی واجد شرایط به‌دست آورد که 62% از شرکت‌کنندگان را پوشش می‌داد. چهار مورد را فهرست کنید که گزارش باید پیش از آنکه بتوان به نتیجه‌اش اعتماد کرد، شامل آن‌ها باشد.
8. تفاوت تحلیل یک‌مرحله‌ای و دو‌مرحله‌ای را توضیح دهید و یک موقعیت را نام ببرید که در آن هر یک را ترجیح می‌دهید.
9. در مثال دوگانه‌ای که یک مطالعه هرگز آن نتیجه را گزارش نکرده است، اثر سطح وابستگی تجمیع‌شده تغییر می‌کند. توضیح دهید چگونه و فرض را که این تغییر را موجه می‌سازد، بیان کنید.
10. یک داور اعتراض می‌کند که فراتحلیل چندمتغیره شما با فرض همبستگی درون‌مطالعه‌ای برابر با 0.5 و بدون هیچ مدرکی انجام شده است. پاسخ خود را بنویسید و تحلیلی را که این فرض را پشتیبانی می‌کند، شرح دهید.

مطالعه بیشتر

• Wetterslev J, Jakobsen JC, Gluud C. Trial Sequential Analysis in systematic reviews with meta-analysis. BMC Med Res Methodol. 2017;17(1):39.
• Miladinovic B, Hozo I, Djulbegovic B. Trial sequential boundaries for cumulative meta-analyses. Stata J. 2013;13(1):77-91.
• Riley RD, Lambert PC, Abo-Zaid G. Meta-analysis of individual participant data: rationale, conduct, and reporting. BMJ. 2010;340:c221.
• Nevitt SJ, Tudur Smith C. Practical considerations and challenges when conducting an individual participant data (IPD) meta-analysis. Methods Mol Biol. 2022;2345:263-278.
• Jackson D, Riley R, White IR. Multivariate meta-analysis: potential and promise. Stat Med. 2011;30(20):2481-2498.
• Stewart LA, Clarke M, Rovers M, et al. Preferred reporting items for a systematic review and meta-analysis of individual participant data: the PRISMA-IPD statement. JAMA. 2015;313(16):1657-1665.
• Fisher DJ, Carpenter JR, Morris TP, Freeman SC, Tierney JF. Meta-analytical methods to identify who benefits most from treatments. BMJ. 2017;356:j573.