بررسی مخاطره‌های متناسب و مدل‌های پارامتریک

مدل کاکس بر یک فرض استوار است: نسبت خطر در طول زمان ثابت است. بررسی آن اجباری است و کمتر از آنچه باید، انجام می‌شود.

چک‌های گرافیکی

نمودارهای بقا لگ‌منهای‌لگ

اگر مخاطره‌های متناسب باشند، آنگاه برای دو گروه:

$\ln\left[-\ln S_1(t)\right] = \ln\left[-\ln S_0(t)\right] + \beta$

تبدیل دوگانه مخاطره‌های متناسب را به یک فاصله عمودی ثابت تبدیل می‌کند. بنابراین:

نمودار $\ln[-\ln \hat{S}(t)]$ را در مقابل $t$ یا $\ln t$ رسم کنید، به‌طوری‌که برای هر گروه یک منحنی نمایش داده شود. اگر این فرض برقرار باشد، منحنی‌ها تقریباً موازی هستند و با فاصلهٔ ثابتی از هم جدا شده‌اند.

plot(survfit(Surv(time, status) ~ group, data = d),
     fun = "cloglog", xlab = "log(time)", ylab = "log(-log S(t))")

به دنبال چه چیزی باشیم:

• منحنی‌های موازی: فرض تأیید شد.
• منحنی‌های همگرا یا واگرا: نسبت خطر در طول زمان تغییر می‌کند.
• منحنی‌های تقاطع: نقض آشکار و جدی‌ترین.

دو محدودیت وجود دارد: این روش تنها به‌طور مستقیم برای پیش‌بین‌های دسته‌ای قابل استفاده است (یک متغیر پیوسته باید دسته‌ای شود)، و ذهنی است. منحنی‌های برآوردشده از گروه‌های پرخطر کوچک در نوسان‌اند و قضاوت درباره موازی بودن با چشم غیرقابل‌اعتماد است، به‌ویژه در دم‌ها که منحنی‌ها کمترین پایداری را دارند.

مشاهده‌شده در مقابل مورد انتظار

منحنی‌های کاپلان-مایر (مشاهده‌شده) را در مقابل منحنی‌های بقای پیش‌بینی‌شده توسط مدل کاکس که فرض مخاطره‌های متناسب (انتظاری) را در نظر می‌گیرد، برای هر گروه ترسیم کنید. هم‌خوانی نزدیک، این فرض را تأیید می‌کند؛ انحراف سیستماتیک در یک بازه زمانی خاص نشان می‌دهد که در کجا این فرض شکست می‌خورد.

آزمون‌های رسمی

رویکردی کمتر ذهنی در مقایسه با روش‌های گرافیکی، و هر دو باید با هم استفاده شوند.

متغیرهای همبسته وابسته به زمان

یک تعامل بین متغیر همبسته و تابعی از زمان اضافه کنید:

$h(t, \mathbf{X}) = h_0(t)\exp\left[\beta_1 X + \beta_2 (X \times g(t))\right]$

که $g(t)$ معمولاً $t$ یا $\ln t$ است.

در مدل مخاطره‌های متناسب، $\beta_2 = 0$: اثر $X$ با گذشت زمان تغییر نمی‌کند. آزمون $\beta_2 = 0$ یک آزمون مستقیم فرضیه است و مقدار معنادار $\beta_2$ نشان می‌دهد که نسبت خطر در طول زمان در جهتی که نشانه‌اش تعیین می‌کند تغییر می‌کند.

coxph(Surv(time, status) ~ trt + tt(trt), data = d,
      tt = function(x, t, ...) x * log(t))

انتخاب $g(t)$ اهمیت دارد: آزمون در برابر انحراف‌هایی که شما مشخص کرده‌اید قدرت دارد و در برابر سایر انحراف‌ها قدرت کمتری دارد.

بازمانده‌های شونفلد

رویکرد استاندارد مدرن، و همهٔ متغیرهای همبسته را به‌طور هم‌زمان آزمون می‌کند.

باقی‌مانده شوئنفلد برای هر هم‌متغیر و برای هر فردی که رویداد داشته است تعریف می‌شود (مشاهدات سانسورشده باقی‌مانده ندارند). این باقی‌مانده تفاوت میان مقدار هم‌متغیر در فردی است که رویداد را تجربه کرده و میانگین وزنی همان هم‌متغیر در مجموعه در معرض خطر در آن زمان.

در مدل مخاطره‌های متناسب، باقی‌مانده‌های شونفلد نباید در طول زمان روند مشخصی نشان دهند. اگر اثر یک متغیر همبسته در طول زمان تقویت شود، افرادی که دیرتر شکست می‌خورند به‌طور فزاینده‌ای مقادیر بالاتری از آن متغیر را خواهند داشت و این امر منجر به یک روند صعودی می‌شود.

آزمون نکویی برازش که بر باقی‌مانده‌های مقیاس‌شده شوئنفلد استوار است یک مقدار p می‌دهد، مانند آزمودن یک هم‌متغیر وابسته به زمان، و در عمل با آن معادل است. یک آزمون کلی روی همه هم‌متغیرها هم تولید می‌شود.

cox <- coxph(Surv(time, status) ~ trt + age + sex, data = d)
zph <- cox.zph(cox)
zph                # per-covariate and global tests
plot(zph)          # scaled Schoenfeld residuals vs time, with a smooth

نمود را بخوانید، نه فقط مقدار p. نمود، برآورد هموارشده نسبت خطر لگاریتمی را به‌عنوان تابعی از زمان همراه با باندهای اطمینان نشان می‌دهد. یک خط صاف به معنای تناسب است؛ یک خط شیب‌دار یا منحنی نشان می‌دهد که اثر چگونه تغییر می‌کند، که این همان چیزی است که برای تصمیم‌گیری نیاز دارید. و، همان‌طور که همیشه، آزمون در نمونه‌های کوچک قدرت کمی دارد و در نمونه‌های بزرگ انحرافات پیش‌پاافتاده را تشخیص می‌دهد.

بقایای مدل کاکس

چهار نوع، که هر یک چیزی متفاوت را تشخیص می‌دهند. این فهرست طولانی‌تر از رگرسیون خطی است زیرا نتیجه تا حدی مشاهده‌نشده است.

بقایای مارتینگل تفاوت بین تعداد مشاهده‌شده رویدادها برای یک فرد (0 یا 1) و تعداد مورد انتظار بر اساس مدل است. این بقایا در بازه $-\infty$ تا 1 قرار دارند، بنابراین به‌شدت چپ‌پرتو هستند. نمودار کردن باقیمانده‌های مارتینگل از یک مدل صفر (بدون متغیرهای همبسته) در مقابل یک متغیر همبسته پیوسته کاندیدا، با استفاده از یک سطح‌ساز (smoother)، شکل تابعی را که آن متغیر همبسته باید داشته باشد آشکار می‌سازد: یک خط مستقیم نشان‌دهندهٔ ورود خطی آن است و انحنا دلالت بر یک تبدیل یا یک اسپلاین دارد.

بقایای انحراف، تبدیلی از بقایای مارتینگال هستند که تقریباً حول صفر متقارن‌اند، و این امر آن‌ها را برای شناسایی افرادی که مدل به‌خوبی بر آن‌ها برازش نشده است، قابل استفاده می‌سازد.

بقایای اسکور که با dfbeta خلاصه می‌شوند، تغییر تقریبی هر ضریب را در صورت حذف یک فرد نشان می‌دهند. این معادل کوکسی فاصلهٔ کوک است.

res_mart <- residuals(cox, type = "martingale")
plot(d$age, residuals(coxph(Surv(time, status) ~ 1, data = d), type = "martingale"))
lines(lowess(d$age, residuals(coxph(Surv(time,status) ~ 1, data=d), type="martingale")))

res_dev  <- residuals(cox, type = "deviance")
dfb      <- residuals(cox, type = "dfbeta")

وقتی فرض خطرهای متناسب برقرار نباشد، چه باید کرد؟

شش گزینه، به ترتیب تقریبیِ میزان مناسب بودنشان.

1. لایه‌بندی. مدل کاکس لایه‌بندی‌شده اجازه می‌دهد تا برای هر سطح از متغیر مورد نظر، خطر پایهٔ جداگانه‌ای در نظر گرفته شود، در حالی که ضرایب سایر هم‌مقیاس‌ها مشترک باقی می‌مانند.

$h(t, \mathbf{X}) = h_{0s}(t)\exp(\beta'\mathbf{X})$

از آن زمانی استفاده کنید که متغیر مزاحمی باشد که باید برای آن تعدیل کنید اما نیازی به برآورد آن ندارید، مانند مرکز مطالعه یا یک عامل عامل مخدوش‌گر قویاً نامتناسب.

هزینه‌اش: هیچ نسبت مخاطره‌ای برای متغیر لایه‌بندی به دست نمی‌آورید، چون اثر آن در خط‌های پایه جداگانه جذب می‌شود. همچنین نمی‌توانید بر پایه یک متغیر پیوسته لایه‌بندی کنید مگر اینکه آن را دسته‌بندی کنید، و لایه‌های بیش از حد زیاد مجموعه‌های در معرض خطر کوچک بر جای می‌گذارند.

coxph(Surv(time, status) ~ trt + age + strata(centre), data = d)

2. یک اثر وابسته به زمان بگنجانید. تعامل را با زمان برازش کنید و گزارش دهید که نسبت خطر چگونه تغییر می‌کند. این کار صادقانه و مستقیماً آموزنده است: «نسبت خطر در سال اول 0.55 و پس از آن 0.95 بود» بیش از هر عدد واحدی به خواننده می‌گوید.

3. تقسیم زمان پیگیری. محور زمان را در یک نقطه دارای اهمیت بالینی تقسیم کنید و برای هر بازه، نسبت خطر جداگانه‌ای را برآورد کنید. از نظر مفهومی مشابه گزینه 2 با یک تابع پله‌ای است و توضیح آن آسان‌تر است.

4. استفاده از میانگین زمان بقا محدودشده (RMST). مساحت زیر منحنی بقا تا زمان مشخص $\tau$، که می‌توان آن را به‌عنوان میانگین زمان بدون وقوع رویداد در آن دوره تفسیر کرد. تفاوت RMST بین گروه‌ها نیازی به فرض تناسب ندارد و بر حسب ماه یا سال بیان می‌شود که برای بیماران معنادارتر از نسبت خطر است.

library(survRM2)
rmst2(time = d$time, status = d$status, arm = d$trt, tau = 60)

5. بقایایی را در نقاط زمانی مشخص‌شده گزارش کنید، نه اینکه نقاط را پیش از آن تعیین کرده و سپس پس از بررسی منحنی‌ها انتخاب کنید.

6. از مدل زمان شکست شتاب‌یافته استفاده کنید، که در ادامه توصیف می‌شود و مفروضه‌ای متفاوت می‌گذارد که ممکن است بهتر برازش کند.

پاسخ نادرست این است که تخلف را در یک بند محدودیت‌ها ذکر کرده و با این حال نسبت خطر واحد را گزارش کنیم.

مدل‌های بقای پارامتریک

مدل کاکس $h_0(t)$ را نامشخص باقی می‌گذارد. مدل‌های پارامتریک آن را مشخص می‌کنند که در ازای یک فرض، چندین مزیت را به همراه دارد.

توزیع‌های اصلی

نرخ رشد نمایی. خطر ثابت: $h(t) = \lambda$. ساده‌ترین مدل است که نشان می‌دهد خطر با گذشت زمان تغییر نمی‌کند و این فرایند فاقد حافظه است. به‌ندرت برای بقای انسان واقع‌گرایانه است و به‌عنوان یک مورد مرجع مفید به‌کار می‌رود.

وایبول. خطر به‌طور مونوتونیک افزایش یا کاهش می‌یابد: $h(t) = \lambda p t^{p-1}$. پارامتر شکل $p$ جهت را تعیین می‌کند: $p > 1$ افزایش، $p < 1$ کاهش، $p = 1$ به توزیع نمایی تقلیل می‌یابد. ویبول تنها توزیع‌ای است که هم مدل مخاطره‌های متناسب و هم مدل زمان شکست تسریع‌شده است، که آن را به معادل پارامتریک طبیعی مدل کاکس تبدیل می‌کند.

لگ-نرمال و لگ-لوژیستیک. خطر ابتدا افزایش یافته سپس کاهش می‌یابد که با شرایطی که در آن اوج اولیه خطر وجود دارد، سازگار است. هر دو مدل زمان شکست تسریع‌شده هستند و نه مدل‌های مخاطره‌های متناسب.

گومپرتز. خطر به‌طور نمایی با گذشت زمان افزایش می‌یابد که مرگ‌ومیر انسان‌های بالغ را به‌خوبی توصیف می‌کند.

نمایی تکه‌ای. مخاطره‌ای ثابت درون هر یک از چند بازه. انعطاف‌پذیر است، و هرچه بازه‌ها کوچک‌تر شوند به مدل کاکس نزدیک می‌شود.

survreg(Surv(time, status) ~ trt + age, data = d, dist = "weibull")
survreg(Surv(time, status) ~ trt + age, data = d, dist = "lognormal")
flexsurv::flexsurvspline(Surv(time, status) ~ trt, data = d, k = 2)

مدل‌های زمان شکست تسریع‌شده

چارچوبی جایگزین که در آن هم‌متغیرها بر مقیاس زمان اثر می‌گذارند، نه بر مقیاس مخاطره:

$\ln T = \beta_0 + \beta_1 X_1 + \cdots + \sigma \epsilon$

ضریب $\exp(\beta_j)$ یک نسبت زمانی است: عاملی که زمان بقا را در ازای هر واحد از متغیر هم‌زمان ضرب می‌کند. نسبت زمانی 1.4 به معنای افزایش 40% در زمان بقا است.

بسیاری از افراد نسبت‌های زمانی را قابل‌تفسیرتر از نسبت‌های خطر می‌دانند، زیرا «زمان بقا 40% طولانی‌تر است» به‌طور مستقیم معنادار است، در حالی که «خطر آنی 0.7 برابر بیشتر است» چنین نیست.

چه زمانی از مدل پارامتریک استفاده کنیم

مزایا:

• برآوردهای مستقیم بقای مطلق، بدون مرحله اضافی مورد نیاز از مدل کاکس.
• برون‌یابی فراتر از پیگیری مشاهده‌شده، که برای مدل‌سازی اقتصادی سلامت ضروری است، جایی که برای یک کارآزمایی با سه سال داده‌ها باید افق زمانی تمام عمر را در نظر گرفت.
• تخمین‌های خطر نرم، به جای تابع پله‌ای که مدل کاکس ایجاب می‌کند.
• هرگاه فرض توزیع صحیح باشد، کارآمدتر است.
• مدیریت بهتر داده‌های دارای سانسور فاصله‌ای.

معایب:

• فرض توزیع ممکن است نادرست باشد و برخلاف مدل کاکس، هیچ راهی برای دور زدن آن وجود ندارد.
• برون‌یابی تنها به اندازه فرضیه خوب است و توزیع‌های مختلفی که به‌طور یکسان با داده‌های مشاهده‌شده مطابقت دارند، می‌توانند پیش‌بینی‌های بلندمدت بسیار متفاوتی ارائه دهند. این مشکل اصلی در برون‌یابی بقا برای ارزیابی اقتصادی است و به همین دلیل راهنما توصیه می‌کند چندین توزیع را برازش کرده، آن‌ها را با AIC و BIC مقایسه کرده و بازه را گزارش دهند.

بررسی برازش: منحنی بقای مبتنی بر مدل را با منحنی کاپلان-مایر مقایسه کنید؛ از AIC و BIC برای مقایسه توزیع‌ها استفاده کنید؛ و برای وایبول، نمودار $\ln[-\ln \hat{S}(t)]$ در مقابل $\ln t$ را رسم کنید که باید یک خط مستقیم باشد.

انتخاب بین کاکس و پارامتریک

مدل کاکس به‌عنوان گزینهٔ پیش‌فرض معقول برای برآورد اثرات به‌کار می‌رود. مدل‌های پارامتریک جایگاه خود را زمانی به‌دست می‌آورند که به خود تابع بقا نیاز داشته باشید، به‌ویژه فراتر از داده‌ها.

درک خود را بررسی کنید

1. توضیح دهید چرا تبدیل لگاریتم منهای لگاریتم مخاطره‌های متناسب را به خطوط موازی تبدیل می‌کند و این تبدیل را با حل معادلات جبری نشان دهید.
2. cox.zph() مقدار p جهانی 0.03 را نشان می‌دهد، با سن در سطح p = 0.01 و درمان در سطح p = 0.62. توضیح دهید گام بعدی شما چیست و گزینه‌های خود را برای رسیدگی به آن فهرست کنید.
3. تفاوت بین باقیمانده‌ی شونفلد و باقیمانده‌ی مارتینگل را از نظر اینکه هر یک برای چه چیزی تعریف شده‌اند و چه چیزی را تشخیص می‌دهند، توضیح دهید.
4. شما می‌خواهید بدانید آیا سن باید به‌صورت خطی وارد مدل کاکس شود یا خیر. نموداری را که می‌کشید توصیف کنید و بگویید یک هموارساز منحنی چه اطلاعاتی به شما می‌دهد.
5. یک عامل عامل مخدوش‌گر شرط نسبت‌های متناسب را نقض می‌کند اما شما علاقه‌ای به برآورد اثر آن ندارید. درمان مورد علاقه‌تان را بیان کنید و بگویید چه هزینه‌ای برایتان دارد.
6. میانگین زمان بقا محدود را برای یک پزشک توضیح دهید و بگویید چرا ممکن است هنگام تقاطع منحنی‌ها نسبت خطر را ترجیح دهد.
7. یک کارآزمایی دارای سه سال پیگیری است و یک مدل اقتصادی به بقای مادام‌العمر نیاز دارد. توضیح دهید چرا یک مدل پارامتریک ضروری است و خطر اصلی استفاده از آن چیست.
8. توضیح دهید چرا توزیع وایبول معادل پارامتریک طبیعی مدل کاکس است.

مطالعه بیشتر

• Grambsch PM, Therneau TM. Proportional hazards tests and diagnostics based on weighted residuals. Biometrika. 1994;81(3):515-526.
• Therneau TM, Grambsch PM. Modeling Survival Data: Extending the Cox Model.
• Kleinbaum DG, Klein M. Survival Analysis: A Self-Learning Text. 3rd ed.
• Latimer NR. Survival analysis for economic evaluations alongside clinical trials: extrapolation with patient-level data. Med Decis Making. 2013;33(6):743-754.
• Royston P, Parmar MKB. Restricted mean survival time: an alternative to the hazard ratio for the design and analysis of randomized trials with a time-to-event outcome. BMC Med Res Methodol. 2013;13:152.