رگرسیون مخاطره‌های متناسب کاکس

مدل

روش کاپلان-مایر گروه‌ها را مقایسه می‌کند. برای تعدیل متغیرهای عامل مخدوش‌گر یا استفاده از یک پیش‌بین پیوسته، به رگرسیون نیاز داریم.

$h(t, \mathbf{X}) = h_0(t) \times \exp\left(\beta_1 X_1 + \beta_2 X_2 + \cdots + \beta_k X_k\right)$

مدل دو مؤلفه دارد:

1. تابع خطر پایه $h_0(t)$ که مشخص نشده اما باید مثبت باشد. این خطر برای فردی است که همه متغیرهای همبسته برای او برابر صفر هستند و نشان می‌دهد که خطر چگونه با گذشت زمان تغییر می‌کند.
2. یک تابع خطی از مجموعه‌ای از هم‌متغیّرهای ثابت $k$ که به توان e برده شده‌اند تا کل عبارت مثبت باقی بماند.

به تفکیک توجه کنید: زمان تنها در $h_0(t)$ ظاهر می‌شود و متغیرهای همبسته تنها در نمایی ظاهر می‌شوند. همین تفکیک است که خطرات را متناسب می‌کند.

گرفتن نسبت خطرات برای دو فرد:

$\frac{h(t, \mathbf{X}_A)}{h(t, \mathbf{X}_B)} = \frac{h_0(t)\exp(\beta'\mathbf{X}_A)}{h_0(t)\exp(\beta'\mathbf{X}_B)} = \exp\left[\beta'(\mathbf{X}_A - \mathbf{X}_B)\right]$

مخاطره پایه حذف می‌شود. نسبت مخاطره تنها به هم‌متغیرها بستگی دارد، و به $t$ بستگی ندارد. این همان مفروضه مخاطره‌های متناسب است، و هم ویژگی تعریف‌کننده مدل است و هم محدودیت اصلی آن.

نیمه‌پارامتریک

این مدل نیمه‌پارامتریک نامیده می‌شود زیرا دارای یک بخش پارامتریک (نمایش نمایی پیش‌بین خطی) و یک بخش غیرپارامتریک ($h_0(t)$ با شکل دلخواه) است.

به همین دلیل مدل کاکس اسب کار اصلی تحلیل بقا است. به ندرت شکل خطر پایه را می‌دانید و در اینجا نیازی به دانستن آن ندارید. شما برآوردهای معتبری از اثرات هم‌متغیرها به‌دست می‌آورید بدون اینکه متعهد شوید که آیا خطر ثابت است، رو به افزایش، رو به کاهش یا به شکل وان حمام است.

هزینه‌ی آن این است که شما هیچ برآورد مستقیمی از بقای مطلق را از خود مدل دریافت نمی‌کنید، هرچند می‌توان آن را بعداً بازیابی کرد.

احتمال جزئی

مدل با بیشینه‌سازی احتمال جزئی برآورد می‌شود، که این امر امکان حذف خطر پایه را فراهم می‌آورد.

ایده: هر زمان وقوع رویداد را به‌ترتیب در نظر بگیرید. در لحظه وقوع رویداد، بپرسید این رویداد برای کدام عضو مجموعه خطر رخ داده است. طبق مدل، احتمال اینکه این رویداد برای فرد $i$ رخ داده باشد، عبارت است از:

$\frac{\exp(\beta' \mathbf{X}_i)}{\sum_{j \in R(t_i)} \exp(\beta' \mathbf{X}_j)}$

که $R(t_i)$ مجموعه افرادی است که در آن لحظه هنوز در معرض خطر هستند.

خطرات پایه از مخرج و صورت حذف می‌شوند، زیرا همه افراد در گروه پرخطر در آن لحظه آن را مشترکاً دارند. این عبارت‌ها را در تمام زمان‌های وقوع رویداد ضرب کنید تا احتمال جزئی به‌دست آید، که از آن $\beta$ دقیقاً همانند رگرسیون لجستیک با روش بیشینه احتمال برآورد می‌شود.

آنچه استفاده می‌کند و آنچه دور می‌اندازد

این ساختار پیامدهایی دارد که ارزش درک کردن را دارد، زیرا رفتار مدل را توضیح می‌دهند.

این بستگی به ORDER رویدادها دارد، NOT بر TIME زمانی که در آن رخ داده‌اند. اینکه رویداد دوم در 3 ماه رخ داده یا 30 ماه، برای احتمال جزئی تفاوتی ندارد، مادامی که ترتیب و مجموعه‌های خطر دست‌نخورده باقی بمانند. دقیقاً همین موضوع است که مدل را از هر فرضیه‌ای دربارهٔ شکل $h_0(t)$ آزاد می‌کند.

این تنها احتمال افرادی را که شکست می‌خورند در نظر می‌گیرد. افراد سانسور شده با قرار گرفتن در گروه‌های پرخطر در زمان‌های وقوع رویدادهای قبلی مشارکت می‌کنند و هرگز در مخرج ظاهر نمی‌شوند.

سایر تابع‌های احتمال بر پایه احتمال مشترک کل داده‌ها هستند؛ احتمال جزئی یک احتمال کامل نیست، به همین دلیل واژه «جزئی» در آن آمده است. با این حال، این تابع دارای ویژگی‌های معمول است: برآوردها سازگار و از نظر همگرایی نرمال هستند و آزمون نسبت احتمال و آزمون والد معمول قابل اعمال‌اند.

درست‌نمایی جزئی فرض می‌گیرد که هیچ مقدار گره‌خورده‌ای میان زمان‌های رویداد نیست. با داده‌های واقعی این به‌ندرت درست است، که موضوع بخش بعدی است.

library(survival)
cox <- coxph(Surv(time, status) ~ trt + logWBC + sex, data = leukemia)
summary(cox)

مدیریت تساوی‌ها

داده‌های واقعی به صورت روزها، هفته‌ها یا ماه‌ها ثبت می‌شوند، بنابراین چندین رویداد اغلب یک زمان مشترک دارند. چهار روش:

روش دقیق. زمان را به‌طور واقعی پیوسته در نظر می‌گیرد، بنابراین تساوی‌ها محصول گرد کردن هستند و یک ترتیب زیرین واقعی وجود دارد که ما مشاهده نکرده‌ایم. این روش همهٔ ترتیب‌های ممکن را برآورد می‌کند: رویدادهای هم‌رتبه $n$، ترتیب‌های $n!$ را می‌دهند. این کار از نظر محاسباتی پیچیده است، به همین دلیل تقریب‌ها وجود دارند. برای زمان پیوسته دقیق‌ترین روش است.

برِزلو. SPSS و SAS پیش‌فرض و ساده‌ترین تخمین هستند. این روش از همان مجموعه خطر برای همه رویدادهای هم‌رتبه در یک زمان مشخص استفاده می‌کند.

افرون. یک تقریب بهتر که این واقعیت را در نظر می‌گیرد که با وقوع هر رویداد هم‌ارزش، مجموعه خطر کوچک‌تر می‌شود. این روش پیش‌فرض R در coxph() است و با هزینه‌ای بسیار کمتر، به روش دقیق بسیار نزدیک است.

روش گسسته. زمان را به‌طور واقعی گسسته در نظر می‌گیرد، بنابراین نقاط هم‌زمان واقعی هستند نه ناشی از گرد کردن. مناسب زمانی است که رویدادها تنها می‌توانند در نقاط ثابتی رخ دهند، مانند یک دور سالانه غربالگری.

کدام را استفاده کنیم

وقتی تساوی‌ها اندک هستند، معمولاً از همهٔ آن‌ها نتایج مشابهی به‌دست می‌آید. تفاوت‌ها زمانی ظاهر می‌شوند که تساوی‌ها نسبت به مجموعهٔ خطر رایج شوند.

بِرسلو وقتی تعداد تساوی‌ها زیاد باشد عملکرد خوبی ندارد و ضرایج را به سمت صفر متمایل می‌کند. در داده‌های با تساوی‌های فراوان، برسلو می‌تواند برآوردها را به‌طور قابل‌توجهی کاهش دهد.

توصیهٔ عملی: از روش افرون استفاده کنید مگر اینکه داده‌ها واقعاً گسسته باشند، که در این صورت از روش گسسته بهره ببرید. گزارش دهید از کدام روش استفاده شده است، زیرا پیش‌فرض بسته به نرم‌افزار متفاوت است و در غیر این صورت نتایج ممکن است در بسته‌های مختلف با هم مطابقت نداشته باشند.

coxph(Surv(time, status) ~ trt, data = d, ties = "efron")     # R default
coxph(Surv(time, status) ~ trt, data = d, ties = "breslow")   # SAS/SPSS default
coxph(Surv(time, status) ~ trt, data = d, ties = "exact")

تفسیر ضرایب

$\exp(\beta_j)$ is the hazard ratio for a one-unit increase in $X_j$, holding the other covariates constant.

جدول خلاصهٔ کارشده

از یک مجموعه داده لوسمی، مدل‌سازی زمان تا عود:

خوانش ردیف اول: بیماران تحت درمان استاندارد در هر زمان 4.5 برابر خطر عود نسبت به بیماران تحت درمان جدید داشتند. فاصله اطمینان 2.0 تا 10.1 شامل 1 نمی‌شود، بنابراین این تفاوت به احتمال زیاد تصادفی نیست و پهن بودن آن نشان‌دهنده تعداد نسبتاً اندک رویدادها است.

پیش‌بین‌های دودویی

$\exp(\beta)$ به‌طور مستقیم دو سطح را مقایسه می‌کند. نسبت خطر 4.52 به این معنی است که خطر در گروه کدگذاری‌شده مرجع 4.52 برابر بیشتر است.

پیش‌بین‌های دسته‌ای

همانند مدل‌های قبلی، متغیرهای مجازی $k-1$ در مقابل یک مرجع، هر ضریب نسبت خطر در برابر آن مرجع است، و کل مجموعه با آزمون نسبت احتمال بر روی درجات آزادی $k-1$ به‌طور همزمان آزمون می‌شود.

توجه کنید که جدول بالا log(WBC) را هم به‌عنوان یک متغیر دسته‌ای سه‌سطحی و هم به‌عنوان یک متغیر پیوسته دربرمی‌گیرد. این‌ها مشخصه‌های جایگزین هستند، نه هر دو هم‌زمان. تنظیم اولیه‌اش به‌صورت دسته‌ای، روش خوبی است: اگر نسبت‌های خطر در میان دسته‌ها به‌طور یکنواخت افزایش یابند، مشخصه‌ی خطی تأیید می‌شود؛ اگر نه، تأیید نمی‌شود و اجبار به خطی بودن، رابطه را به‌طور نادرست نشان می‌دهد.

پیش‌بین‌های پیوسته

$\exp(\beta)$ نسبت خطر به ازای افزایش یک‌واحدی است و مدل فرض می‌کند که این نسبت در هر مقدار از متغیر پیش‌بین یکسان است: خطی در لگاریتم خطر.

واحد باید مشخص شود و باید طوری انتخاب شود که عدد قابل تفسیر باشد. نسبت خطر 1.02 به ازای هر سال سن بهتر است به صورت 1.22 به ازای هر دهه گزارش شود.

فرض خطی بودن باید با دسته‌بندی‌کردن همان‌گونه که در بالا گفته شد، با افزودن یک جملهٔ مربعی یا با برازش یک اسپلاین بررسی شود.

نسبت خطر: چه چیزی را به شما می‌گوید و چه چیزی را نمی‌گوید

سه هشدار که اغلب نادیده گرفته می‌شوند.

نسبت مخاطره نه نسبت خطر است و نه نسبت شانس. این نسبت میزان‌های لحظه‌ای را میان کسانی مقایسه می‌کند که هنوز در معرض خطرند، پس در هر لحظه مشروط به بقا تا همان لحظه است.

نسبت خطر ثابت به معنای فایده مطلق ثابت نیست. فایده مطلق به خطر پایه بستگی دارد، که دقیقاً همان نکته‌ای است که در واحد پیش‌آگهی دوره مبانی درباره خطر پایه مطرح شد. نسبت خطر 0.70 در جمعیتی با مرگ‌ومیر سالانهٔ 2% و در جمعیتی با مرگ‌ومیر سالانهٔ 20%، تعداد بسیار متفاوتی از جان‌های نجات‌یافته را به همراه دارد. همیشه بقای مطلق را در نقاط زمانی بالینی مرتبط همراه با نسبت خطر گزارش کنید.

نسبت خطر به بیمار نمی‌گوید که چه مدت طولانی‌تر زندگی خواهد کرد. تبدیل آن نیازمند تابع بقای پایه است که مدل کاکس عمداً آن را برآورد نمی‌کند. می‌توان آن را بازیابی کرد:

newpat <- data.frame(trt = 1, logWBC = 2.5, sex = 0)
sfit <- survfit(cox, newdata = newpat)
summary(sfit, times = c(12, 24, 60))     # predicted survival at 1, 2, 5 years
plot(sfit)

یک نکته ظریف دیگر که دانستن آن ارزش دارد: از آنجا که درمان در طول زمان ترکیب افرادی را که در گروه در معرض خطر باقی می‌مانند تغییر می‌دهد، ترکیب دو گروه در معرض خطر از هم فاصله می‌گیرد، بنابراین نسبت خطر در زمان‌های دیرهنگام افراد یکسان را مقایسه نمی‌کند. این موضوع تفسیر علّی نسبت خطر را به شیوه‌هایی پیچیده می‌کند که به‌راحتی نادیده گرفته می‌شوند، و یکی از دلایلی است که میانگین زمان بقا محدود به‌عنوان یک خلاصه جایگزین پیشنهاد شده است.

مدلسازی ساختمان

همان اصول موجود در سایر مدل‌های رگرسیون، با یادداشت‌های ویژه بقا:

رویدادها به ازای هر متغیر. شمارش مرتبط تعداد رویدادها است، نه تعداد شرکت‌کنندگان. همان راهنمای تقریبی ده رویداد به ازای هر پارامتر اعمال می‌شود. یک مطالعه روی 500 بیمار با 25 مورد مرگ، حدود دو پیش‌بین را تأیید می‌کند، نه بیست.

مدل را از پیش تعیین کنید بر پایه دانش موضوعی. انتخاب گام‌به‌گام همه مشکلاتی را دارد که در واحد لجستیک توصیف شد، به علاوه اینکه داده‌های بقا معمولاً کم‌رویدادند، که انتخاب را به‌ویژه ناپایدار می‌کند.

پیش‌بین‌های دسته‌ای را به صورت یک مجموعه بیازمایید، با آزمون نسبت درست‌نمایی.

خطی بودن را بررسی کنید برای پیش‌بین‌های پیوسته.

مخاطره‌های متناسب را بررسی کنید، که موضوع واحد بعدی است و اجباری است.

anova(cox_reduced, cox_full)   # likelihood ratio test
cox.zph(cox)                   # test of proportional hazards

درک خود را بررسی کنید

1. مدل کاکس را بنویسید و مشخص کنید کدام بخش وابستگی زمانی را دارد و کدام بخش اثرات هم‌مقیاس‌ها را در بر می‌گیرد. سپس به‌صورت جبری نشان دهید چرا نسبت خطر به زمان وابسته نیست.
2. توضیح دهید منظور از اینکه احتمال جزئی به ترتیب رویدادها بستگی دارد و نه به زمان‌های آن‌ها چیست، و چرا این موضوع مدل را از فرض شکل خاصی برای خطر پایه آزاد می‌کند.
3. نقش یک مشاهده سانسور شده در احتمال جزئی را توضیح دهید.
4. یک مجموعه داده بقا را در ماه‌های کامل ثبت می‌کند و بسیاری از رویدادها زمان مشترکی دارند. روش‌های برسلو و افرون را مقایسه کنید و بگویید کدام را استفاده می‌کنید و چرا.
5. یک مدل کاکس برای یک درمان نسبت مخاطره 0.65 می‌دهد (فاصله اطمینان 95 درصد 0.48 تا 0.88). دو جمله بنویسید که این را برای یک بیمار توضیح دهد، و بگویید برای اینکه بتوانید بگویید او چقدر بیشتر ممکن است زندگی کند به چه اطلاعات دیگری نیاز دارید.
6. یک پیش‌بین پیوسته به‌صورت خطی وارد شده و ضریب HR برابر با 1.04 به ازای هر واحد است (p < 0.001). دو روش برای بررسی کفایت مدل خطی را توضیح دهید.
7. یک مطالعه 800 شرکت‌کننده و 40 مرگ دارد. مدل کاکس به‌طور معقول می‌تواند از چند متغیر همبسته پشتیبانی کند و چرا تعداد شرکت‌کنندگان بی‌ربط است؟
8. توضیح دهید چرا دو ضریب از یک مدل کاکس، یکی که در R برازش شده و دیگری که در SAS برازش شده، ممکن است اندکی با هم تفاوت داشته باشند و چه چیزی را بررسی خواهید کرد.

مطالعه بیشتر

• Cox DR. Regression models and life-tables. J R Stat Soc B. 1972;34(2):187-220.
• Kleinbaum DG, Klein M. Survival Analysis: A Self-Learning Text. 3rd ed.
• Hosmer DW, Lemeshow S, May S. Applied Survival Analysis. 2nd ed.
• Therneau TM, Grambsch PM. Modeling Survival Data: Extending the Cox Model.
• Hernan MA. The hazards of hazard ratios. Epidemiology. 2010;21(1):13-15.
• Uno H, Claggett B, Tian L, et al. Moving beyond the hazard ratio in quantifying the between-group difference in survival analysis. J Clin Oncol. 2014;32(22):2380-2385.