مبانی تحلیل بقا

ما کجا هستیم

کاربرد تحلیل بقا چیست

تحلیل بقا شامل روش‌های آماری برای تحلیل داده‌های طولی درباره وقوع رویدادها است. رویدادها ممکن است شامل مرگ، آسیب‌دیدگی، شروع بیماری، بهبودی، ترخیص، عود یا هر گذار گسسته دیگری باشند. این روش داده‌ها را از کارآزمایی‌های تصادفی، مطالعات کوهورتی و ثبت‌ها در بر می‌گیرد.

دو مؤلفه داده‌ها را تعریف می‌کنند:

• زمان (زمان بقا): سال‌ها، ماه‌ها، هفته‌ها یا روزها از یک نقطه شروع تعریف‌شده.
• رویداد (شکست یا موفقیت): مرگ، شروع بیماری، عود، بهبودی.

سه نوع پرسش:

1. زمان تا رخداد را برای یک گروه برآورد کنید. زمان تا مرگ در بیمارانی با تشخیص معین؛ زمان تا حمله قلبی دوم.
2. زمان تا وقوع رویداد را بین دو یا چند گروه مقایسه کنید. درمان‌شده در مقابل دارونما در یک کارآزمایی.
3. رابطه بین زمان تا وقوع رویداد و سایر متغیرها را ارزیابی کنید. آیا وزن، مقاومت به انسولین یا سیگار کشیدن زمان تا وقوع رویداد قلبی را پیش‌بینی می‌کنند؟ این پرسش سوم نیازمند رگرسیون است که واحد بعدی است.

چرا روش‌های ساده‌تر نه؟

فرض کنید می‌توانید همه شرکت‌کنندگان را به‌طور هم‌زمان ثبت‌نام کنید، آن‌ها را برای یک دورهٔ ثابت دنبال کنید و مشخص کنید که آیا هر یک به نقطهٔ پایانی رسیده‌اند یا خیر. سپس می‌توانید:

• میانگین زمان تا رویداد را میان گروه‌ها مقایسه کنید با آزمون t.
• نسبت رویدادها را مقایسه کنید با آزمون خی‌دو.

هیچ‌یک با داده‌های واقعی کار نمی‌کند، به دو دلیل.

همه افراد این رویداد را تجربه نمی‌کنند. میانگین زمان تا وقوع رویداد برای کسانی که آن را تجربه نکرده‌اند تعریف‌نشده است. حذف آن‌ها میانگین را به سمت پایین متمایل می‌کند و بیشتر داده‌ها را نادیده می‌گیرد.

همه افراد به یک اندازه تحت پیگیری قرار نمی‌گیرند. مقایسه نسبت‌ها زمان وقوع رویدادها را نادیده می‌گیرد، بنابراین درمانی که مرگ را پنج سال به تأخیر می‌اندازد، اگر دوره پیگیری به اندازه کافی طولانی باشد که همه افراد سرانجام بمیرند، دقیقاً مانند درمانی است که هیچ تأثیری ندارد. و در ورود مرحله‌ای، شرکت‌کنندگانی که دیرتر جذب شده‌اند فرصت کمتری برای تجربه رویداد داشته‌اند.

روش‌های بقا از هر شرکت‌کننده هر دو اطلاعات را استفاده می‌کنند: مدت زمانی که تحت مشاهده بوده‌اند و اینکه آیا رویداد در آن زمان رخ داده است یا خیر.

سانسور کردن

سانسور زمانی رخ می‌دهد که ما اطلاعاتی دربارهٔ زمان بقای یک شرکت‌کننده داریم، اما آن را دقیقاً نمی‌دانیم.

سانسور صحیح

مورد رایج. ما تنها می‌دانیم که رویداد تا زمان معینی رخ نداده بود. دلایل:

• شرکت‌کننده در طول دوره مطالعه رویداد را تجربه نمی‌کند.
• از دست رفته در پیگیری
• خروج از مطالعه
• مرگ ناشی از یک علت رقیب، اگر آن علت رویداد مورد نظر نباشد
• پایان مطالعه، که همهٔ کسانی را که هنوز هیچ رویدادی را تجربه نکرده‌اند سانسور می‌کند

سانسور چپ

ما می‌دانیم که رویداد قبل از زمان معینی رخ داده اما نمی‌دانیم چه زمانی. یک شرکت‌کننده که در اولین آزمایش خود از قبل سرولوژی مثبت بوده، در نقطه‌ای نامشخص در گذشته آلوده شده است.

سانسور چپ یک پیچیدگی واقعی است و پاسخ عملی استاندارد این است که با طراحی آن را از بین ببریم: نقطهٔ شروع را طوری تعریف کنید که همه هنگام ورود بدون رویداد باشند. اجتناب از سانسور چپ یکی از فرضیات فهرست‌شده در زیر است و این فرض با طراحی محقق می‌شود، نه با تحلیل.

سانسور فاصله‌ای

این رویداد بین دو مراجعه رخ داده و زمان دقیق آن نامشخص است. این در عمل بسیار رایج است: سرطانی که در اسکن برنامه‌ریزی‌شده تشخیص داده شده، در دوره‌ای پس از اسکن قبلی رخ داده است.

روش‌های استاندارد داده‌های دارای سانسور در بازه را طوری بررسی می‌کنند که گویی رویداد در زمان ارزیابی رخ داده است، که این امر خطایی را وارد می‌کند که معمولاً وقتی ارزیابی‌ها مکرر هستند اندک است و می‌تواند هنگامی که ارزیابی‌ها مکرر نیستند قابل توجه باشد. روش‌هایی برای داده‌های دارای سانسور در بازه وجود دارد که کمتر از حد مورد استفاده قرار می‌گیرند.

سه عملکرد

تحلیل بقا با سه تابع سروکار دارد و هر یک به پرسشی متفاوت دربارهٔ همان توزیع پاسخ می‌دهد.

تابع بقا:

$S(t) = P(T > t)$

احتمال زنده ماندن پس از زمان $t$. این احتمال از 1 شروع می‌شود، هرگز افزایش نمی‌یابد و همان چیزی است که منحنی کاپلان-مایر ترسیم می‌کند.

تابع چگالی:

$f(t) = \lim_{\Delta t \to 0}\frac{P(t \leq T < t + \Delta t)}{\Delta t}$

احتمال وقوع زمان شکست در یک بازهٔ کوچک اطراف $t$، به ازای هر واحد زمان. این تراکم احتمال معمولی زمان بقا است.

تابع خطر:

$h(t) = \lim_{\Delta t \to 0}\frac{P(t \leq T < t + \Delta t \mid T \geq t)}{\Delta t}$

نرخ فوری شکست در زمان $t$، با فرض بقا تا زمان $t$. شرط‌بندی تمام تفاوت با تراکم است: خطر درباره افرادی است که هنوز در معرض خطر هستند.

روابط:

$h(t) = \frac{f(t)}{S(t)} \qquad S(t) = \exp\left(-\int_0^t h(u)\,du\right)$

شناختن هر یک از دو چیز، شناختن دو چیز دیگر را ممکن می‌سازد.

چرا این خطر اهمیت دارد

خطرمقدار طبیعی برای مدل‌سازی است، به دو دلیل.

آن چیزی است که سانسور دست‌نخورده باقی می‌گذارد. یک شرکت‌کننده سانسور شده اطلاعاتی درباره خطر در تمام مدت مشاهده‌شدن خود ارائه می‌دهد و پس از آن هیچ اطلاعاتی ندارد، که دقیقاً همان چیزی است که داده‌ها از آن پشتیبانی می‌کنند.

این از نظر بالینی قابل تفسیر است. «با توجه به اینکه شما دو سال را پشت سر گذاشته‌اید، خطر شما اکنون چیست؟» پرسشی است که بیمار می‌پرسد و خطر به آن پاسخ می‌دهد. احتمال بقا از زمان صفر کمیتی نادرست برای کسی است که پیش‌تر زنده مانده است.

خطرات به شیوه‌های مشخصی رفتار می‌کنند: پس از جراحی بالا و در حال کاهش، با افزایش سن پایین و در حال افزایش، و برای یک فرآیند کاملاً تصادفی ثابت، که توزیع نمایی است.

فرض‌ها

برای یک تحلیل بقا معتبر:

1. نتیجه‌ی یک رویداد گسسته، به‌وضوح تعریف‌شده.
2. یک شروع شفاف برای مشاهده، برای مثال آغاز درمان لوسمی. ساعت هر کس از نقطه‌ای یکسان در تاریخچهٔ خودش شروع می‌شود، نه از یک تاریخ تقویمی یکسان.
3. با تعریف نقطهٔ شروع به‌گونه‌ای که همه در زمان ورود بدون رویداد باشند، از سانسور سمت چپ جلوگیری شد.
4. از دست دادن پیگیری که به نتیجه مربوط نیست. این فرض سانسور بی‌اطلاعاتی است.
5. هیچ روند غیردینی در جذب یا مرگ مشاهده نمی‌شود. اگر مراقبت در طول یک دوره جذب طولانی بهبود یابد، شرکت‌کنندگانی که زود و دیر وارد می‌شوند، خطرهای زمینه‌ای متفاوتی دارند.
6. زمان‌های مرگ مستقل هستند.

سانسور بی‌اطلاع‌دهنده

فرض چهارم همان فرضی است که شکست می‌خورد و نمی‌توان آن را بررسی کرد.

سانسور نباید هیچ اطلاعات پیش‌آگهی‌ای را منتقل کند. شرکت‌کنندگانی که سانسور می‌شوند باید چشم‌انداز بقای زمینه‌ای یکسانی با کسانی داشته باشند که همچنان تحت مشاهده هستند.

اگر شرکت‌کنندگان به‌دلیل فوت از پیگیری خارج شوند، برآورد بقا ممکن است بیش از حد بالا باشد، زیرا افرادی که بیشترین احتمال وقوع رویداد را دارند پیش از وقوع آن از مجموعه در معرض خطر حذف می‌شوند. به‌طور مشابه، اگر شرکت‌کنندگان به‌خاطر بهبودی و عدم حضور مجدد ترک کنند، برآورد بقا ممکن است بیش از حد پایین باشد.

اطلاعاتی که می‌توانست این را آزمایش کند دقیقاً همان چیزی است که سانسور حذف کرد. دو پاسخ:

• از منظر طراحی استدلال کنید و گزارش دهید چرا شرکت‌کنندگان سانسور شدند، نه فقط تعدادشان. سانسور اداری در پایان مطالعه ذاتاً فاقد اطلاعات است؛ اما دست‌کشیدن از پیگیری این‌گونه نیست.
• آن را با یک تحلیل حساسیت محدود کنید: فرض کنید همه شرکت‌کنندگان سانسور شده بلافاصله رویداد را تجربه کرده‌اند، سپس فرض کنید هیچ‌یک از آن‌ها هرگز آن را تجربه نکرده‌اند و ببینید آیا نتیجه‌گیری همچنان برقرار می‌ماند.

برآوردگر کاپلان-مایر

یک برآورد غیرپارامتریک از $S(t)$ از داده‌های سانسور شده.

منطق: برای زنده ماندن پس از زمان $t$، باید در هر زمان رویداد تا $t$ زنده بمانید. احتمال‌های شرطی را ضرب کنید.

در هر رویداد زمان $t_j$:

• $n_j$ = شماره در معرض خطر درست قبل از $t_j$
• $d_j$ = تعداد رویدادها در $t_j$
• $P(t_j) = (n_j - d_j)/n_j$

$\hat{S}(t_j) = \hat{S}(t_{j-1}) \times \frac{n_j - d_j}{n_j}$

انجام شد

بیماران مبتلا به لوسمی در قطعیت بیماری، تحت درمان با شیمی‌درمانی:

سطر کلیدی سومی است. در هفته 18 تنها 8 نفر در معرض خطرند، نه 9: یک بیمار در هفته 13 عود کرد، و یک بیمار در هفته 13 سانسور شد و از مجموعه در معرض خطر بیرون می‌رود. آن بیمار در هفته‌های 9 و 13 سهم داشت، آنجا که واقعاً در معرض خطر و بدون رویداد بود، و پس از آن هیچ سهمی نداشت. او نه کنار گذاشته شد و نه به عنوان رویداد شمرده شد.

library(survival)
fit <- survfit(Surv(time, status) ~ group, data = leukemia)
summary(fit)
plot(fit, xlab = "Weeks", ylab = "Survival probability")

خواص

• فواصل با زمان‌های رویداد تعریف می‌شوند، نه با دوره‌های ثابت.
• مشاهدات سانسورشده از مجموعه در معرض خطر بیرون می‌روند پس از زمان سانسورشان.
• $\hat{S}(t)$ تنها زمانی به‌روزرسانی می‌شود که رویدادی رخ دهد. منحنی یک تابع پله‌ای است که بین رویدادها مسطح است و سانسور با نشانه‌های تیک روی بخش‌های مسطح مشخص شده است.
• این روش غیرپارامتریک است: هیچ توزیعی برای زمان بقا فرض نمی‌شود.

خواندن منحنی

• اندازه گام با کوچک‌تر شدن مجموعه خطر افزایش می‌یابد. انتهای سمت راست هر منحنی قابل اعتماد نیست، زیرا یک رویداد در میان سه بیمار باقی‌مانده، آن را یک‌سوم کاهش می‌دهد.
• میانگین بقا زمانی خوانده می‌شود که منحنی از 0.5 عبور کند. اگر هرگز چنین نشود، میانگین بقا محقق نشده است و باید به‌جای جایگزینی آن با میانگین، به‌همین صورت گزارش شود.
• اعداد در معرض خطر باید زیر محور چاپ شوند. بدون آن‌ها خواننده نمی‌تواند تشخیص دهد که آیا دم روی 200 بیمار قرار دارد یا روی 2 بیمار، و این رایج‌ترین حذف در ارقام بقای منتشرشده است.
• باندهای اطمینان به همان دلیل به سمت راست پهن‌تر می‌شوند.

library(survminer)
ggsurvplot(fit, risk.table = TRUE, conf.int = TRUE)

آزمون لگ‌رتنک

$H_0: S(t)_1 = S(t)_2$

مکانیسمی که از واحد جداول احتمال درسی بیوستاتستیک آشنا خواهد بود:

1. در هر زمان وقوع رویداد، یک جدول 2×2 تشکیل می‌شود که گروه‌ها را بر اساس وقوع یا عدم وقوع رویداد طبقه‌بندی متقاطع می‌کند.
2. جدول‌ها با روش مانتل-هنزل با هم ترکیب می‌شوند.
3. خلاصه با آزمون کای‌دو با یک درجه آزادی (یا $g-1$ برای گروه‌های $g$) آزمون می‌شود.

هر زمان وقوع رویداد یک لایه است. این آزمون بررسی می‌کند که آیا در مجموع همهٔ آن‌ها، رویدادها به‌طور نامتناسب در یک گروه قرار می‌گیرند یا خیر.

survdiff(Surv(time, status) ~ group, data = leukemia)

فرض و جایگزین

آزمون لوگ‌رتنک فرض می‌کند که خطرات به صورت متناسب هستند: نسبت خطرات در دو گروه در طول زمان ثابت است. در غیر این صورت از روش ویلکاکسون استفاده کنید.

تفاوت بین آن‌ها در وزن‌دهی است:

وقتی مخاطره‌های متناسب نیستند، و به‌ویژه وقتی منحنی‌ها یکدیگر را قطع می‌کنند، آزمون لوگ‌رنک به‌شدت قدرت خود را از دست می‌دهد. یک مزیت اولیه و یک معایب نهایی یکدیگر را خنثی می‌کنند و آزمونی که دو منحنی آشکارا متفاوت را مقایسه می‌کند می‌تواند نتیجه‌ای غیرمعنادار بدهد.

منحنی‌های متقاطع در مقایسه‌هایی که یک گزینه در ابتدا خطر دارد و بعداً منفعت می‌آورد، مانند جراحی در مقابل مدیریت دارویی، رایج هستند. برای این موارد، بقای بیماران را در زمان‌های مشخص گزارش کنید یا از میانگین زمان بقای محدودشده استفاده کنید که نیازی به فرض تناسب ندارد.

درک خود را بررسی کنید

1. توضیح دهید چرا آزمون تی برای زمان تا رویداد و آزمون کای‌دو برای نسبت رویدادها هر دو نامناسب هستند، با ارائه یک مثال مشخص برای هر کدام.
2. تابع بقا، تابع چگالی و تابع خطر را تعریف کنید و دقیقاً بیان کنید شرط‌بندی در تابع خطر چه چیزی را اضافه می‌کند.
3. ده بیمار پیگیری می‌شوند. رویدادها در ماه‌های 4، 9 و 15؛ سانسور در ماه‌های 6، 11 و 12. جدول کاپلان-مایر را به‌صورت دستی تهیه کنید و مجموعه خطر را در هر زمان وقوع رویداد نشان دهید.
4. در پرسش 3 توضیح دهید چرا خطر در 15 ماه به این صورت تعیین شده است و هر انحراف را ردیابی کنید.
5. یک مثال بالینی ملموس از سانسور اطلاعاتی ارائه دهید، جهت تحریفی که در برآورد بقا ایجاد می‌کند را مشخص کنید و توضیح دهید چرا داده‌ها قادر به شناسایی آن نیستند.
6. یک کارآزمایی گزارش می‌دهد که میانگین بقای بیماران در یک بازو 22 ماه است و در بازوی دیگر «دستیاب نیست». توضیح دهید این بدان چه معناست و چرا گزارش میانگین به‌جای آن گمراه‌کننده خواهد بود.
7. دو منحنی در 14 ماه با هم تقاطع پیدا می‌کنند و آزمون لوگ‌رتنک مقدار p برابر 0.71 را نشان می‌دهد. توضیح دهید چه اتفاقی افتاده است و دو تحلیل بهتر را توصیف کنید.
8. توضیح دهید چرا آزمون لوگ‌رت (log-rank) همان روش آزمون منتل-هانزل (Mantel-Haenszel) از دوره بیواحصائیه است، با زمان به‌عنوان متغیر لایه‌بندی.

مطالعه بیشتر

• Kleinbaum DG, Klein M. Survival Analysis: A Self-Learning Text. 3rd ed.
• Hosmer DW, Lemeshow S, May S. Applied Survival Analysis: Regression Modeling of Time-to-Event Data. 2nd ed.
• Clark TG, Bradburn MJ, Love SB, Altman DG. Survival analysis part I: basic concepts and first analyses. Br J Cancer. 2003;89(2):232-238.
• Pocock SJ, Clayton TC, Altman DG. Survival plots of time-to-event outcomes in clinical trials: good practice and pitfalls. Lancet. 2002;359(9318):1686-1689.