ناهمگنی، زیرگروه‌ها و ترکیب روایی

سه نوع ناهمگنی

همگنی بالینی، تنوع در آنچه که در واقع مورد مطالعه قرار گرفته است:

• شرکت‌کنندگان: تعریف وضعیت، شدت، سن، بیماری همراه، محیط، کشور
• مداخلات: دوز، شدت، مدت، نحوه ارائه، تجربه ارائه‌دهنده و ماهیت کنترل
• نتایج: نحوه تعریف رویداد، ابزار، نقطه برش، مدت پیگیری

هم‌پوشانی روش‌شناختی، تنوع در نحوه انجام مطالعات است: طراحی، خطر سوگیری، رویکرد تحلیل.

هم‌چینی آماری، تغییرپذیری در نتایج مشاهده‌شده است.

رابطه چیزی است که باید به آن چسبید: ناهمگنی بالینی و روش‌شناختی علّت هستند؛ ناهمگنی آماری نشانه است. $I^2$ برابر با 80% به شما می‌گوید مطالعات با هم هم‌نظر نیستند. این به شما نمی‌گوید چرا، و همین «چرا» است که تعیین می‌کند چه باید کرد.

سنجش ناهمگنی آماری

به صورت گرافیکی

ابتدا نمودار جنگلی. آیا فاصله‌های اطمینان روی هم می‌افتند؟ آیا جهت‌ها سازگار هستند؟ بازه‌های بسیار جدا از هم که به جهت‌های مخالف اشاره می‌کنند، پیش از هر آماری قابل مشاهده‌اند.

آزمون Q

$Q = \sum w_i(\hat{\theta}_i - \hat{\theta}_{\text{pooled}})^2$

در مقایسه با توزیع خی-دو با درجات آزادی $k-1$. این آزمون بررسی می‌کند که آیا تغییرپذیری بیش از آن است که صرفاً توسط شانس ایجاد شود.

قدرت آن زمانی که مطالعات اندک‌اند کم است، بنابراین Q غیرمعنادار شواهد ضعیفی از همگنی ارائه می‌دهد. وقتی مطالعات زیاد و بزرگ باشند، بیش از حد حساس می‌شود و تفاوت‌های پیش‌پاافتاده را شناسایی می‌کند. اغلب از آستانهٔ متعارف $p < 0.10$ برای جبران قدرت پایین استفاده می‌شود، اما این مشکل را حل نمی‌کند.

آی-اسکوئر

$I^2 = \frac{Q - (k-1)}{Q} \times 100\%$

درصد کل تغییرپذیری که به تفاوت‌های بین مطالعات نسبت داده می‌شود و نه به شانس. محدود به 0.

دامنه‌های تقریبی تفسیر از راهنمای کوکران: 0 تا 40% ممکن است مهم نباشد؛ 30 تا 60% ممکن است نشان‌دهنده ناهمگنی متوسط باشد؛ 50 تا 90% ممکن است نشان‌دهنده ناهمگنی قابل‌توجه باشد؛ 75 تا 100% نشان‌دهنده ناهمگنی قابل‌ملاحظه است. به همپوشانی‌های عمدی و زبان محتاطانه توجه کنید.

سه هشدار:

$I^2$ میزان ناهمگنی را اندازه‌گیری نمی‌کند، بلکه نسبت تغییرپذیری ناشی از آن را اندازه‌گیری می‌کند. بیست مطالعه بزرگ و دقیق با تفاوت‌های واقعی اندک می‌تواند $I^2 = 90\%$ را بدهد؛ پنج مطالعه کوچک و کم‌دقت با تفاوت‌های واقعی بزرگ می‌تواند $I^2 = 0$ را بدهد.

$I^2$ به دقت مطالعات بستگی دارد. هرچه مطالعات بزرگ‌تر شوند، واریانس درون‌مطالعه‌ای کاهش می‌یابد، بنابراین همان تغییر مطلق بین‌مطالعه‌ای $I^2$ بالاتری ایجاد می‌کند.

$I^2$ هیچ‌چیز درباره اهمیت بالینی نمی‌گوید. یک $I^2$ برابر با 70% در میان برآوردهایی که همگی نشان‌دهنده فایده قابل‌توجه هستند، اهمیت کمتری دارد نسبت به یک $I^2$ برابر با 40% در میان برآوردهایی که هم فایده و هم آسیب را در بر می‌گیرند.

تاو-مربع

واریانس تخمینی بین مطالعات، در مقیاس اندازه اثر. برای نسبت خطر لگاریتمی، $\tau = 0.2$ به این معنی است که لگاریتم نسبت‌های خطر واقعی دارای انحراف معیار 0.2 هستند، بنابراین بیشتر اثرات واقعی در حدود $e^{\pm 0.4}$ از میانگین قرار دارند، یعنی بین 0.67 تا 1.5 برابر آن.

$\tau^2$ is the most interpretable of the three because it is in units you can reason about clinically. Report it, and better still report the prediction interval derived from it, which is what it means for a new study.

تصمیم‌گیری در مورد استخر کردن

در نظر داشته باشید که پولینگ نکنید. این شایسته است که اولین گزینه باشد، نه آخرین.

اگر در نتایج تغییر قابل‌توجهی وجود داشته باشد، و به‌ویژه اگر جهت اثر ناسازگار باشد، میانگین گمراه‌کننده است. یک مرور با ترکیب روایی خوش‌ساخت و بدون دیاگرام می‌تواند صادق‌تر و مفیدتر از مروری باشد که دیاگرامش هیچ معنایی ندارد.

چارچوب تصمیم‌گیری:

این تصمیم باید از تصمیم‌های گروه‌بندی پروتکل پیروی کند، که در واحد 2 گرفته شد. تصمیم‌گیری پس از دیدن نتایج، خودِ نتایج را تعیین می‌کند.

بررسی ناهمگنی

تحلیل زیرگروه

مطالعات را بر اساس یک ویژگی تقسیم کنید و برآوردهای تجمیع‌شده را مقایسه کنید.

آزمون صحیح، آزمون تعامل است، نه آزمون‌های جداگانه در هر زیرگروه. وجود اثر معنادار در یک زیرگروه و اثر غیرمعنادار در زیرگروه دیگر به معنای تفاوت اثر نیست؛ ممکن است صرفاً نشان‌دهنده این باشد که یک زیرگروه مطالعات بیشتری دارد.

metabin(..., subgroup = risk_of_bias)   # gives the test for subgroup differences

معیارهای اعتبارسنجی از دوره کارآزمایی‌ها اعمال می‌شوند، با افزودنی‌های ویژه برای مرورها:

1. آیا از پیش مشخص شده بود و جهت آن بیان شده بود؟
2. آیا این یکی از معدودها بود؟
3. آیا آزمون تعامل معنادار است؟
4. آیا تفاوت زیاد است؟
5. آیا در نتایج مرتبط با هم سازگار است؟
6. آیا جهت‌گیری از قبل پیش‌بینی شده بود؟
7. آیا شواهد خارجی وجود دارد؟
8. آیا سازوکار معقولی وجود دارد؟
9. آیا متغیر زیرگروه یک ویژگی در سطح مطالعه است یا در سطح شرکت‌کننده؟

معیار 9 معیاری است که به‌طور خاص به فراتحلیل اختصاص دارد و تعیین‌کننده است.

• ویژگی‌های سطح مطالعه‌ای (سال، کشور، دوز مصرفی، طراحی، خطر سوگیری) بین مطالعات متفاوت است، بنابراین تحلیل زیرگروهی بر آن‌ها مقایسه‌ای بین مطالعات است و از نوع مشاهداتی و دچار آمیختگی است. مطالعاتی که از دوز بالاتری استفاده می‌کنند ممکن است جدیدتر، بزرگ‌تر و در جمعیت‌های مختلف انجام شده باشند.
• ویژگی‌های سطح شرکت‌کننده (سن، جنس، شدت) درون مطالعات تغییر می‌کنند. فراتحلیل داده‌های تجمیعی تنها می‌تواند مطالعات را بر پایه سن میانگین آنها مقایسه کند، که جانشینی در سطح مطالعه برای متغیری در سطح شرکت‌کننده است، و سوگیری بوم‌شناختی از همین‌جا وارد می‌شود.

نتیجه: تحلیل‌های زیرگروهی بر اساس ویژگی‌های شرکت‌کنندگان در فراتحلیل داده‌های تجمیعی شواهد ضعیفی هستند و رایج‌ترین نوع فراتحلیلها به‌شمار می‌روند. فراتحلیل داده‌های فردی شرکت‌کنندگان همان چیزی است که به‌درستی به این پرسش‌ها پاسخ می‌دهد.

دو تحلیل زیرگروهی تقریباً همیشه ارزش انجام دادن را دارد و از استحکام بیشتری برخوردار است، زیرا واقعاً در سطح مطالعه انجام می‌شوند: بر اساس خطر سوگیری و بر اساس طراحی (تصادفی در برابر غیرتصادفی).

مِتا-رگرسیون

تعمیم تحلیل زیرگروه به متغیرهای پیوسته در سطح مطالعه: برآوردهای اثر مطالعه را بر یک ویژگی مطالعه، با وزن‌دهی بر اساس دقت، رگرسیون کنید.

metareg(m, ~ mean_age + dose)

قوانین:

• تقریباً 10 مطالعه برای هر متغیر تعدیل‌کننده. با 8 مطالعه و 3 متغیر تعدیل‌کننده، در حال برازش نویز هستید.
• هم‌متغیرها را از پیش تعیین کنید، و تعدادشان را کم نگه دارید.
• سوگیری بوم‌شناختی اینجا هم برقرار است، مانند بالا. ارتباط میان سن میانگین مطالعه و اثر مطالعه اثبات نمی‌کند که افراد مسن‌تر پاسخ متفاوتی می‌دهند.
• این مطالعه مشاهده‌ای است، بنابراین متغیرهای همبسته با یکدیگر و با هر چیز دیگری که بین مطالعات متفاوت است، در هم آمیخته‌اند.
• آن را به‌عنوان اکتشافی گزارش کنید.

رایج‌ترین سوءاستفاده، انجام متا-رگرسیون بر روی تعداد اندکی از مطالعات با چندین متغیر همبسته و گزارش هر آن چیزی است که معنادار باشد.

رویکردهای دیگر

• تحلیل‌های حساسیت، از واحد 8.
• بررسی موارد استثنایی: مطالعاتی را که باعث ناهمگنی می‌شوند شناسایی کنید و بررسی کنید چه چیزی در آن‌ها متفاوت است، که اغلب همان چیزی است که هنگام استخراج متوجه آن شده‌اید.
• تصمیمات گروه‌بندی را مجدداً بررسی کنید. گاهی اوقات ناهمگنی بالا به این معنی است که مرور دو پرسش متفاوت را با هم ترکیب کرده است و راه‌حل جدا کردن آن‌هاست.

سنتز بدون فراتحلیل

وقتی ادغام امکان‌پذیر نیست یا مناسب نیست، همچنان به یک سنتز نیاز است. فهرستی از توصیف مطالعات، سنتز محسوب نمی‌شود.

چه کارهایی نباید انجام داد

شمارش آرا بر اساس اهمیت آماری. شمارش اینکه چند مطالعه «مثبت» و چند مطالعه «منفی» بوده‌اند، نامعتبر است. این روش اندازه اثر را نادیده می‌گیرد، دقت را در نظر نمی‌گیرد و یک کارآزمایی بزرگ و یک کارآزمایی کوچک را به‌طور یکسان می‌پندارد. مجموعه‌ای از مطالعات کم‌توان که همگی یک مزیت متوسط و پایدار را نشان می‌دهند، عمدتاً به‌عنوان منفی ثبت خواهند شد.

شمردن آرا بر اساس جهت اثر به‌عنوان آخرین راه‌حل قابل دفاع است، زمانی که هیچ گزینهٔ دیگری در دسترس نباشد، و باید به‌همین‌عنوان برچسب‌گذاری شود. این روش تنها از علامت استفاده می‌کند و می‌توان آماری علامتی را روی آن اعمال کرد.

شرح روایی بدون ساختار، که خواننده مجبور است از هر پاراگراف دربارهٔ هر مطالعه، برداشتی شکل دهد.

چه باید کرد: یک ترکیب ساختاریافته

SWiM (سنتز بدون فراتحلیل) راهنمای گزارش‌دهی است. مراحل ضروری:

1. مطالعات را گروه‌بندی کنید بر پایه تصمیم‌های گروه‌بندی از پیش تعیین‌شده: بر حسب نوع مداخله، جامعه، پیامد، یا مقایسه.

2. جهت را استانداردسازی کنید و در صورت امکان، معیار را نیز. همه چیز را طوری ارائه دهید که در یک سو، به نفع مداخله باشد. در مواردی که از معیارهای متفاوتی استفاده می‌شود، آن‌ها را به جای ارائه به صورت متن، در یک جدول مشترک کنار هم قرار دهید.

3. نتایج را جدول‌بندی کنید. یک جدول ساختاریافته که برای هر مطالعه، برآورد اثر را به هر شکلی که در دسترس است، اندازه نمونه، خطر سوگیری و جهت آن را نشان دهد. این هستهٔ اصلی سنتز است و بخش عمده‌ای از کار را انجام می‌دهد.

4. الگو را توصیف کنید بر حسب جهت، بزرگی، و سازگاری، با ارجاع به جدول. بگویید چند مطالعه به کدام سو اشاره دارند، اثرها چقدر بزرگ‌اند، و آیا مطالعات بزرگ‌تر و کم‌خطرتر با مطالعات کوچک‌تر هم‌خوان‌اند.

5. در روایت، وزن بیشتری به مطالعات بزرگ‌تر و مطالعاتی که خطر سوگیری کمتری دارند بدهید و ذکر کنید که این کار را انجام می‌دهید.

6. ناهمگنی را توضیح دهید اگر می‌توانید، با استفاده از ویژگی‌های مطالعات.

7. آن را به‌صورت بصری ارائه دهید. نمودار آلباتروس (مقادیر p در مقابل اندازه نمونه، با خطوط هم‌تأثیر) یا نمودار برداشت می‌تواند نتایجی را که نمی‌توان آن‌ها را تجمیع کرد، نمایش دهد، و نمودار جنگلی بدون الماس برآوردهای فردی را نشان می‌دهد و در عین حال واضح می‌سازد که هیچ برآورد تجمیع‌شده‌ای محاسبه نشده است.

8. محدودیت‌ها را بیان کنید درباره روش سنتز، به صراحت.

گزارش تصمیم

هر کاری که انجام می‌دهید، دلیل آن را بیان کنید. مروری که یک ترکیب روایی ارائه می‌دهد بدون توضیح اینکه چرا فراتحلیل انجام نشده است، خوانندگان را در قضاوت اینکه آیا این تصمیم از نظر روش‌شناختی بوده یا صرفاً به دلایل سهولت اتخاذ شده است، ناتوان می‌سازد.

به همین ترتیب، یک مرور که مطالعات آشکارا ناسازگار را گردآوری کرده و $I^2 = 94\%$ را با قلم ریز گزارش کرده است، تصمیمی گرفته که باید از آن دفاع کند.

درک خود را بررسی کنید

1. تفاوت میان ناهمگنی بالینی، روش‌شناختی و آماری را مشخص کنید و توضیح دهید چرا تنها یک مقدار $I^2$ به شما نمی‌گوید چه کاری باید انجام دهید.
2. یک فراتحلیل از 20 مطالعه بزرگ، $I^2 = 88\%$ را گزارش می‌کند، با تمامی برآوردها بین RR 0.70 و RR 0.82. یکی دیگر از 5 مطالعهٔ کوچک، $I^2 = 0\%$ را با برآوردهایی از RR برابر 0.30 تا RR برابر 1.60 گزارش می‌کند. کدام مجموعه به‌گونه‌ای که اهمیت دارد ناهمگون‌تر است و چرا $I^2$ در اینجا گمراه‌کننده است؟
3. توضیح دهید چرا $\tau^2$ و بازهٔ پیش‌بینی نسبت به $I^2$ قابل‌تفسیرتر هستند و جمله‌ای برای گزارش آن‌ها بنویسید.
4. یک مرور نشان می‌دهد که در زیرگروهی از کارآزمایی‌ها که از دوز بالا استفاده کرده‌اند، فایدهٔ قابل‌توجهی مشاهده شده و در دوز پایین فایده‌ای گزارش نشده است؛ با p = 0.02 در زیرگروه دوز بالا و p = 0.4 در زیرگروه دوز پایین. توضیح دهید این تحلیل چه اشکالی دارد و چه کاری باید انجام می‌شد.
5. تفاوت بین متغیر زیرگروه در سطح مطالعه و در سطح شرکت‌کننده را توضیح دهید و اینکه چرا این تمایز تعیین می‌کند تا چه حد می‌توان به یافته‌های زیرگروه اعتماد کرد.
6. یک مرور شامل 7 مطالعه است و یک متا-رگرسیون با 4 متغیر همبسته را اجرا می‌کند. مسئله را بیان کنید و بگویید به‌جای آن چه چیزی را گزارش خواهید کرد.
7. هشت مطالعه درباره یک مداخله: سه مطالعه گزارش کرده‌اند که فایده قابل‌توجهی دارد و پنج مطالعه گزارش کرده‌اند که تفاوت قابل‌توجهی وجود ندارد. توضیح دهید چرا نتیجه‌گیری «شواهد متناقض است» از این آمار نادرست است و شرح دهید به‌جای آن چه کاری انجام می‌دهید.
8. جدول نتایج را برای یک سنتز روایتی از شش مطالعه که یک نتیجه را به چهار روش مختلف گزارش کرده‌اند، طراحی کنید. ستون‌ها و ترتیب آن‌ها را مشخص کنید.

مطالعه بیشتر

• Cochrane Handbook, Chapter 10.10 and Chapter 12: Synthesizing and presenting findings using other methods.
• Campbell M, McKenzie JE, Sowden A, et al. Synthesis without meta-analysis (SWiM) in systematic reviews: reporting guideline. BMJ. 2020;368:l6890.
• Sun X, Ioannidis JPA, Agoritsas T, Alba A, Guyatt G. How to use a subgroup analysis. JAMA. 2014;311(4):405-411.
• Higgins JPT, Thompson SG, Deeks JJ, Altman DG. Measuring inconsistency in meta-analyses. BMJ. 2003;327:557-560.
• Rucker G, Schwarzer G, Carpenter JR, Schumacher M. Undue reliance on I-squared in assessing heterogeneity may mislead. BMC Med Res Methodol. 2008;8:79.
• Harrison S, Jones HE, Martin RM, Lewis SJ, Higgins JPT. The albatross plot: a novel graphical tool for presenting results of diversely reported studies in a systematic review. Res Synth Methods. 2017;8(3):281-289.