اصول فراتحلیل، بخش دوم

مدل‌های اثر ثابت و اثر تصادفی

بحث‌برانگیزترین انتخاب در فراتحلیل، و اختلاف بر سر پرسشی است که مطرح می‌شود.

وزن‌ها

در مدل اثر ثابت، $w_i = 1/v_i$. در مدل اثر تصادفی:

$w_i = \frac{1}{v_i + \tau^2}$

که در آن $\tau^2$ واریانس بین مطالعات تخمینی است.

اضافه کردن $\tau^2$ به هر مخرج، تفاوت‌های بین وزن‌ها را فشرده می‌کند. وقتی $\tau^2$ نسبت به واریانس‌های درون‌مطالعه بزرگ باشد، وزن‌ها به برابری نزدیک می‌شوند و هر مطالعه صرف‌نظر از اندازه‌اش تقریباً یکسان وزن‌دهی می‌شود.

این نتیجهٔ عملی است که بیش از همه اهمیت دارد و کمتر به آن توجه شده است: مدل اثرات تصادفی نسبتاً وزن بیشتری به مطالعات کوچک می‌دهد. وقتی مطالعات کوچک به‌طور سیستماتیک متفاوت هستند، که اغلب چنین است (بیشتر در معرض سوگیری انتشار، کم‌تر دقیق، در جمعیت‌های منتخب‌تر انجام شده)، این بازتوزیع وزن برآورد را به سمت کم‌اعتمادترین شواهد سوق می‌دهد.

موقعیت‌ها

همیشه با اثر ثابت. این دیدگاه توسط برخی از آمارشناسان برجسته مطرح شده است. استدلال: اگر مطالعات در حال برآورد چیزهای متفاوتی باشند، میانگین‌گیری از آن‌ها بی‌معنی است و با گسترش بازهٔ مقالات دربارهٔ مشکل، به جای مواجههٔ مستقیم با آن، از آن طفره می‌روند.

تقریباً همیشه از مدل اثرات تصادفی استفاده می‌شود. این تنظیم پیش‌فرض کوکران است. استدلال: مطالعات همیشه از جهات مهم با هم تفاوت دارند، بنابراین فرض یک اثر واحد مشترک غیرقابل‌باور است.

بر اساس ناهمگنی مشاهده‌شده انتخاب کنید. در صورت پایین بودن ناهمگنی از مدل اثر ثابت و در صورت بالا بودن از مدل اثر تصادفی استفاده کنید. این روش به‌طور گسترده انجام شده و مورد انتقاد قرار گرفته است، زیرا تصمیم‌گیری پس از مشاهده داده‌ها صورت می‌گیرد.

شما مجاز به داشتن نظر هستید. آنچه مجاز نیست این است که پس از مشاهده، آن را انتخاب کنید که پاسخ ترجیحی را می‌دهد؛ به همین دلیل است که مدل باید در پروتکل مشخص شود.

برآورد تائو به توان دو

چندین برآوردگر وجود دارد و انتخاب آن‌ها اهمیت بیشتری دارد تا آنچه بیشتر بررسی‌ها تصدیق می‌کنند:

• دِری‌سیمونیان-لِرد، پیش‌فرض تاریخی. ساده است و وقتی تعداد مطالعات کم باشد، $\tau^2$ را دست‌کم می‌گیرد و فاصله‌های اطمینان بیش‌ازحد باریک ارائه می‌دهد.
• بیشین احتمال محدودشده (REML)، که معمولاً برای نتایج پیوسته توصیه می‌شود.
• پاول-ماندِل، برای نتایج دودویی توصیه می‌شود.
• تعدیل هارتونگ-کناپ خطای استاندارد را تغییر می‌دهد و از توزیع t استفاده می‌کند. پوشش بهتری می‌دهد، به‌ویژه وقتی مطالعات کم‌اند، و روزبه‌روز بیشتر توصیه می‌شود. وقتی مطالعات کم باشند می‌تواند فاصله را به میزان چشمگیری گشاد کند، که صداقت است نه عیب.

library(meta)
metabin(..., method.tau = "PM", method.random.ci = "HK")

با کمتر از حدود پنج مطالعه، نمی‌توان $\tau^2$ را به‌طور قابل‌اعتماد برآورد کرد و مدلی با اثرات تصادفی که تنها سه مطالعه دارد، برآورد واریانس بین مطالعات را از تقریباً هیچ اطلاعاتی ارائه می‌دهد. در چنین وضعیتی، هر دو مدل را گزارش کنید و صراحتاً بیان کنید که هیچ‌یک به‌خوبی پشتیبانی نمی‌شوند.

فاصلهٔ پیش‌بینی

یک مدل اثرات تصادفی یک فاصله اطمینان برای میانگین اثر را ارائه می‌دهد. این مدل دامنهٔ اثراتی را که ممکن است در یک موقعیت جدید مشاهده کنید، مشخص نمی‌کند.

The prediction interval does, incorporating $\tau^2$ directly. It is usually much wider than the confidence interval, and it is often the more decision-relevant quantity: a pooled RR of 0.75 with a confidence interval of 0.65 to 0.86 and a prediction interval of 0.40 to 1.40 tells you the average effect is beneficial and a new study could easily find harm.

هرگاه ناهمگنی وجود داشته باشد و از مدل اثرات تصادفی استفاده شود، بازهٔ پیش‌بینی را گزارش کنید.

metabin(..., prediction = TRUE)

روش کلی معکوس واریانس

روش‌های استاندارد از شمارش خام یا میانگین‌ها استفاده می‌کنند. اغلب شما آن‌ها را ندارید.

روش کلی معکوس واریانس تنها از هر مطالعه، موارد زیر را می‌گیرد:

• برآورد اثر، در مقیاس مناسب (برای معیارهای نسبت، لگاریتم)
• خطای استاندارد آن

و آن‌ها را با وزن‌دهی معکوس واریانس معمول ترکیب می‌کند. این موارد را پوشش می‌دهد:

• برآوردهای اثر تعدیل‌شده از مدل‌های رگرسیون
• نسبت‌های خطر از تحلیل‌های بقا
• مطالعات تصادفی خوشه‌ای با استفاده از برآورد تعدیل‌شده برای خوشه
• آزمون‌های کراس‌اوور با استفاده از برآورد جفتی
• هر معیار اثری که برای آن برآورد و خطای استاندارد وجود داشته باشد

استخراج خطای استاندارد از یک فاصله اطمینان، برای یک معیار نسبت:

$SE(\ln \theta) = \frac{\ln(\text{upper}) - \ln(\text{lower})}{2 \times 1.96}$

library(meta)
metagen(TE = log(hr), seTE = se_log_hr, studlab = study, sm = "HR")

این روش، اسب کاری هر چیزی است که فراتر از کارآزمایی‌های ساده دوبازویی با شمارش خام باشد، و همین است که روش‌های پیشرفته دوره بعدی را به آنچه تا کنون آموخته‌اید وصل می‌کند.

دو هشدار:

برآوردهای تعدیل‌شده و تعدیل‌نشده را نباید بی‌فکر با هم تلفیق کرد، چون به پرسش‌های متفاوتی پاسخ می‌دهند. ثبت کنید که هر مطالعه برای چه چیزی تعدیل کرده است.

این روش فرض می‌کند که خطای استاندارد معلوم است. در مطالعات کوچک این یک تقریب است و به همین دلیل تعدیل هارتونگ تا ناپ کمک می‌کند.

روش‌های تخصصی برای نتایج دودویی

سه رویکرد، با رفتار متفاوت در هنگام پراکنده بودن داده‌ها.

واریانس معکوس. روش کلی. نیازمند برآورد واریانس از هر مطالعه است که در صورت اندک بودن رویدادها ناپایدار است.

مانتل-هنزل. جدول‌های 2 در 2 را مستقیماً ترکیب می‌کند، نه اینکه برآوردها را تلفیق کند، دقیقاً مانند دوره زیست‌آمار. وقتی رویدادها نادرند مقاوم‌تر است یا وقتی مطالعات کوچک‌اند، و پیش‌فرض کاکرین برای پیامدهای دوحالتی با مدل اثر ثابت است.

نسبت شانس پتو. یک تقریب دیگر. وقتی رویدادها بسیار نادر هستند، اثر بزرگ نیست و بازوها از نظر اندازه مشابهند، عملکرد خوبی دارد. زمانی که بازوها به‌طور قابل‌توجهی نامتعادل باشند یا نسبت شانس از 1 فاصله زیادی داشته باشد، دچار سوگیری می‌شود.

سلول‌های صفر

یک مطالعه که در یکی از بازوهای آن هیچ رویدادی رخ نداده باشد، نسبت خطر و نسبت شانس را نامعین می‌کند.

راه‌حل پیش‌فرض اصلاح پیوستگی است: به هر سلول آن مطالعه 0.5 اضافه کنید. این روش کار می‌کند و خنثی نیست: برآورد را به سمت فرضیهٔ صفر متمایل می‌کند و وقتی بازوها نامتعادل باشند، تأثیر قوی‌تری دارد.

گزینه‌های بهتر:

• روش‌های مانتل-هانزل یا پتُو که سلول‌های دارای تنها یک صفر را بدون اعمال اصلاحی پردازش می‌کنند.
• مطالعاتی که در هر دو بازو صفر رویداد دارند هیچ اطلاعاتی نمی‌آورند به یک معیار نسبتی، و به‌طور خودکار کنار گذاشته می‌شوند. این روی مقیاس نسبتی رفتار درستی است، و در عین حال اطلاعات واقعی را دور می‌ریزد: اگر 12 مطالعه در هیچ‌کدام از بازوها رویدادی ندیده باشند، این شاهدی درباره میزان رویداد است، هرچند درباره نسبت نباشد.
• به جای آن، تلفیق تفاوت خطر، که وقتی یک خانه صفر است تعریف‌شده می‌ماند، و مطالعات دوصفری را نگه می‌دارد.
• روش‌های دقیق یا مدل‌های تک‌مرحله‌ای (یک رگرسیون لجستیک با اثر مطالعه)، که به‌طور کامل از این مشکل اجتناب می‌کنند و برای رویدادهای نادر ارجح هستند.

وقتی رویدادها نادر هستند، اعداد مطلق را به‌طور برجسته گزارش کنید. «2 رویداد در 4000 شرکت‌کننده در مقابل 7 رویداد در 4000 شرکت‌کننده» از هر نسبت محاسبه‌شده از آن آموزنده‌تر است.

تحلیل‌های حساسیت

تحلیل حساسیت بررسی می‌کند که آیا نتیجه‌گیری در برابر تغییر قابل دفاع در روش پایدار می‌ماند یا خیر. آن‌ها را از پیش مشخص کنید.

استانداردها:

• با توجه به خطر سوگیری: محدود به مطالعات با خطر پایین. اگر نتیجه‌گیری تغییر کند، این یک یافتهٔ برجسته است.
• بر اساس مدل: اثر ثابت در مقابل اثر تصادفی.
• بر اساس معیار اثر: نسبت خطر در برابر نسبت شانس در برابر اختلاف خطر
• برای مقادیر برآوردی: همبستگی‌ها، انحراف معیارها و ضریب‌های توافق درون‌اجزایی (ICC) را که در واحد 4 مجبور بودید فرض کنید.
• با تصمیمات گنجاندن: مطالعاتی که صلاحیت آن‌ها در حد آستانه بود.
• حذف تک‌مطالعه‌ای: بازسازی مدل با حذف متوالی هر مطالعه، که مشخص می‌کند آیا یک مطالعه نتیجه را تحت تأثیر قرار می‌دهد یا خیر.

گزارش دهید چه چیزی تغییر کرده و چه چیزی تغییر نکرده است. نتیجه‌ای که در تمامی تحلیل‌های حساسیت پایدار باقی می‌ماند، بسیار قوی‌تر از یک برآورد نقطه‌ای است و نتیجه‌ای که به یک انتخاب قابل بحث وابسته است، باید به همین صورت گزارش شود.

تفاوت‌انگاری در انتشار و اثرات مطالعات کوچک

نمودار لوله‌ای

برآورد اثر هر مطالعه را (افقی) در مقابل معیاری از دقت آن (عمودی، معمولاً با معکوس کردن خطای استاندارد به‌گونه‌ای که مطالعات دقیق‌تر در بالا قرار گیرند) رسم کنید.

آنچه در نبود سوگیری انتظار می‌رود: یک قیف وارون متقارن. مطالعات دقیق در بالا نزدیک برآورد تلفیق‌شده جمع می‌شوند؛ مطالعات کم‌دقت در پایین به‌طور گسترده و متقارن در دو سو پراکنده می‌شوند.

نامتقارن بودن نشان می‌دهد که مطالعات کوچک با نتایج یک‌طرفه وجود دارند.

funnel(m)
metabias(m, method.bias = "linreg")   # Egger's test

آزمون‌های رسمی

• آزمون اِگر، رگرسیون اثر بر خطای استاندارد آن.
• آزمون همبستگی رتبه‌ای بِگ، با قدرت کمتر.
• آزمون پیترز و آزمون آرک‌سینوس، که برای پیامدهای دوحالتی رفتار بهتری دارند، جایی که آزمون Egger نرخ مثبت کاذب متورم دارد.

این موارد را با کمتر از ده مطالعه انجام ندهید. توان آماری برای نتیجه منفی بسیار کم است و نرخ نتایج مثبت کاذب غیرقابل‌قبول است. این یک توصیه قاطع در راهنمای استاندارد است و به‌طور معمول نادیده گرفته می‌شود.

نامتقارن بودن با سوگیری انتشار یکسان نیست.

نقطهٔ بحرانی و دلیل اینکه «آزمون سوگیری انتشار» نام گمراه‌کننده‌ای است. عدم تقارن نمودار قیف چندین علت ممکن دارد:

اصطلاح خنثی «اثرات مطالعات کوچک» است و هنگام گزارش نمودار فنلی باید به جای «تبعیض انتشار» از آن استفاده شود.

در این مورد چه باید کرد؟

• آن را گزارش کنید، همراه با طرح و آزمایش در مواردی که مطالعات کافی وجود دارد.
• پیش از نتیجه‌گیری درباره سوگیری انتشار، توضیحات دیگر را بررسی کنید.
• پایگاه‌های ثبت کارآزمایی را جستجو کنید برای کارآزمایی‌های کامل‌شده منتشرنشده. این تنها شاهد مستقیم است، در برابر استنباط از روی یک نمودار.
• رتبه قطعیت را پایین بیاورید برای سوگیری انتشار در GRADE، که در واحد 10 آمده است.
• Trim-and-fill مطالعات «غایب» را برآورد می‌کند و تجزیه‌وتحلیل را مجدداً انجام می‌دهد. نتیجه را به‌عنوان یک تحلیل حساسیت در نظر بگیرید که نشان می‌دهد یک فرض خاص تا چه حد اهمیت دارد، نه به‌عنوان یک برآورد اصلاح‌شده. این روش در حضور ناهمگنی عملکرد ضعیفی دارد.
• مدل‌های گزینش اصولی‌تر هستند و نیازمند فرضیاتی دربارهٔ فرآیند گزینش می‌باشند.

واحد خطاهای تحلیل

خطاهای ویژهٔ فراتحلیل، و این خطاها شایع هستند.

چند بازوی مداخله‌ای. یک کارآزمایی سه‌بازویی که دو مقایسه را در یک تحلیل وارد می‌کند، بازوی کنترل مشترک را دو بار محاسبه می‌کند و واریانس را دست‌کم نشان می‌دهد. برای رفع این مشکل، بازوی کنترل را بین مقایسه‌ها تقسیم کنید، بازوهای مداخله‌ای را با هم ترکیب کنید یا یکی از مقایسه‌ها را انتخاب کنید.

نقاط زمانی متعدد. وارد کردن همان شرکت‌کنندگان در ماه‌های 3، 6 و 12 به‌عنوان سه مطالعه، آن‌ها را سه بار می‌شمارد. یک نقطه زمانی از پیش تعیین‌شده را انتخاب کنید، یا نقاط زمانی را به‌عنوان نتایج جداگانه تحلیل کنید.

کارآزمایی‌های خوشه‌ای که چنان تحلیل شده‌اند که گویی به صورت فردی تصادفی‌سازی شده‌اند، که در واحد 4 از راه اثر طراحی به آن پرداخته شد.

آزمایش‌های کراس‌اوور به‌صورت موازی تحلیل شدند و جفت‌سازی کنار گذاشته شد.

چندین انتشار از یک مطالعه به‌عنوان مطالعات جداگانه وارد شده‌اند. به همین دلیل استخراج در سطح مطالعه انجام می‌شود، نه در سطح مقاله.

نرم‌افزار

نرم‌افزار، نسخهٔ آن، مدل، برآوردگر برای $\tau^2$ و روش به‌کاررفته برای فاصله اطمینان را گزارش کنید. پیش‌فرض‌های مختلف پاسخ‌های متفاوتی می‌دهند و نتیجه‌ای که به‌دلیل عدم ذکر روش قابل بازتولید نباشد، نتیجه محسوب نمی‌شود.

درک خود را بررسی کنید

1. یک فراتحلیل از هشت مطالعه برآورد اثر ثابت 0.82 (0.76 تا 0.89) و برآورد اثر تصادفی 0.79 (0.61 تا 1.02) را نشان می‌دهد. توضیح دهید چه اتفاقی افتاده و کدام را گزارش خواهید کرد.
2. توضیح دهید چرا مدل اثرات تصادفی نسبتاً وزن بیشتری به مطالعات کوچک می‌دهد و چرا این موضوع می‌تواند مشکل‌ساز باشد.
3. یک مرور چهار مطالعه‌ای از مدل اثرات تصادفی درسیمونیان-لِیر استفاده می‌کند. دو نگرانی را بیان کنید و بگویید به‌جای آن چه کاری انجام می‌دهید.
4. توضیح دهید که بازهٔ پیش‌بینی چه چیزی را به فاصله اطمینان می‌افزاید و جمله‌ای بسازید که RR تجمیع‌شده برابر 0.75 با CI بین 0.65 تا 0.86 و بازهٔ پیش‌بینی 0.40 تا 1.40 را گزارش کند.
5. سه مطالعه نسبت خطر تعدیل‌شده را همراه با فواصل اطمینان گزارش کرده‌اند و داده‌های خام ارائه نکرده‌اند. توضیح دهید چگونه آن‌ها را تجمیع می‌کنید و چه اطلاعاتی را درباره هر یک ثبت می‌کنید.
6. یک فراتحلیل از یک آسیب نادر شامل 6 مطالعه است که در 4 مطالعه در یکی از بازوها هیچ رویدادی رخ نداده است. دو رویکرد را توصیف کنید و بگویید چه چیزی را ارائه خواهید داد.
7. نمودل قیف نامتقارن است و آزمون اِگر با 22 مطالعه مقدار p برابر 0.03 را نشان می‌دهد. چهار توضیح احتمالی را فهرست کنید و توضیح دهید چگونه هر یک را بررسی خواهید کرد.
8. یک کارآزمایی سه‌شاخه‌ای دوز پایین، دوز بالا و دارونما را مقایسه می‌کند. مشکل واحد تحلیل در تجمیع هر دو مقایسه را توضیح دهید و دو راه‌حل ارائه کنید.

مطالعه بیشتر

• Cochrane Handbook, Chapter 10.
• Murad MH, Montori VM, Ioannidis J, Prasad K, Cook DJ, Guyatt G. Fixed-effects and random-effects models. In: Users' Guides to the Medical Literature, 3rd ed., Chapter 25.1.
• Sterne JAC, Sutton AJ, Ioannidis JPA, et al. Recommendations for examining and interpreting funnel plot asymmetry in meta-analyses of randomised controlled trials. BMJ. 2011;343:d4002.
• IntHout J, Ioannidis JPA, Borm GF. The Hartung-Knapp-Sidik-Jonkman method for random effects meta-analysis is straightforward and considerably outperforms the standard DerSimonian-Laird method. BMC Med Res Methodol. 2014;14:25.
• Riley RD, Higgins JPT, Deeks JJ. Interpretation of random effects meta-analyses. BMJ. 2011;342:d549.
• Veroniki AA, Jackson D, Viechtbauer W, et al. Methods to estimate the between-study variance and its uncertainty in meta-analysis. Res Synth Methods. 2016;7(1):55-79.