خطر سوگیری در کارآزمایی‌های تصادفی‌شده

چرا این مرحله وجود دارد

یک مرور نظام‌مند که همه کارآزمایی‌های گنجانده‌شده را به‌طور یکسان معتبر می‌داند، مروری است که شواهد خوب را با شواهد ضعیف میانگین می‌گیرد. ارزیابی خطر سوگیری روشی است که مرور از طریق آن این دو را از هم متمایز می‌کند.

واژه «خطر» عمدی است. شما در حال قضاوت نیستید که آیا یک آزمایش جانبدار است یا خیر، که این امر غیرقابل‌دانستن است، بلکه در حال قضاوت این هستید که آیا ویژگی‌های آن خطری ایجاد می‌کند که نتیجه‌اش با حقیقت متفاوت باشد. آزمایشی با پنهان‌سازی ناکافی ممکن است پاسخ درست را داده باشد؛ شما نمی‌توانید بدانید، و این نکته است.

خطر سوگیری مربوط به اعتبار درونی است: آیا این برآورد برای شرکت‌کنندگان در این کارآزمایی صحیح است؟ این با کاربردپذیری (آیا به پرسش من مربوط می‌شود؟) متفاوت است که به‌طور جداگانه به‌عنوان غیرمستقیم بودن در GRADE بررسی می‌شود.

انواع سوگیری

این موارد با ویژگی‌های طراحی آزمایش که در دوره آزمایش‌ها پوشش داده شده‌اند همخوانی دارند و همین همخوانی نکته اصلی است: هر حوزه از یک ابزار سنجش خطر سوگیری به یک تصمیم طراحی مربوط می‌شود که پژوهشگر یا به‌خوبی آن را اتخاذ کرده یا نکرده است.

شواهد تجربی

ویژگی متمایز این حوزه آن است که سوگیری‌ها صرفاً در حد نظریه باقی نمی‌مانند. مطالعات متا-اپیدمیولوژیک تعداد زیادی فراتحلیل را گردآوری می‌کنند، آزمایش‌ها را در هر گروه بر اساس یک ویژگی طراحی طبقه‌بندی می‌کنند و برآوردهای اثر را مقایسه می‌کنند. مرورهای نظام‌مند این مطالعات تصویر انباشته‌ای را ارائه می‌دهند.

یافته‌های ثابت:

پنهان‌سازی تخصیص ناکافی یا نامشخص با برآوردهای اغراق‌آمیز اثر مرتبط است، معمولاً حدود 10% تا 20% به‌صورت نسبی. این از همهٔ این ارتباطات به‌طور مداوم‌ترین نشان داده شده است و به همین دلیل پنهان‌سازی اولین حوزه‌ای است که ارزیابی می‌شود.

عدم کورسازی با برآوردهای اغراق‌آمیز همراه است و این اثر به نتیجه بستگی دارد. برای نتایج ذهنی، اغراق قابل‌توجه است؛ اما برای نتایج عینی مانند مرگ‌ومیر ناشی از همه علل، این اغراق اندک یا نامحسوس است. این دقیقاً همان چیزی است که نظریه پیش‌بینی می‌کند و به همین دلیل است که قضاوت در سطح حوزه باید در نظر بگیرد که کدام نتیجه در حال ارزیابی است.

تولید توالی ناکافی الگویی مشابه با پنهان‌سازی نشان می‌دهد، هرچند با ثبات کمتری.

**فرسایش و گزارش‌دهی گزینشی **را به‌صورت تجربی دشوارتر می‌توان مطالعه کرد، زیرا طبقه‌بندی آن‌ها سخت‌تر است و شواهد ضعیف‌تر هستند.

سه درس در ادامه آمده است:

1. تعصبات واقعی و کمی‌شده هستند، بنابراین بازبینی‌ای که آن‌ها را نادیده می‌گیرد، اطلاعاتی درباره اینکه به کدام مطالعات باید اعتماد کرد را دور می‌ریزد.
2. میزان سوگیری وابسته به نتیجه است، بنابراین خطر سوگیری برای هر نتیجه ارزیابی می‌شود، نه یک‌بار در هر مطالعه. یک کارآزمایی ممکن است از نظر مرگ‌ومیر در معرض خطر کم و از نظر درد در معرض خطر زیاد باشد.
3. میانگین اغراق در همان مرتبه بسیاری از اثرات درمانی است، که به این معناست نتیجه یک مرور می‌تواند به این بستگی داشته باشد که آیا کارآزمایی‌های جانبدارانه در آن گنجانده شده‌اند یا خیر.

ابزار RoB 2

ابزار کنونی کوکران برای کارآزمایی‌های تصادفی. ساختار آن به شیوه‌هایی ارزشمند برای درک، با ابزار اصلی متفاوت است.

ارزیابی بر اساس هر پیامد و هر نتیجه است، نه بر اساس هر مطالعه.

هر حوزه پرسش‌های نشانگر دارد با پاسخ‌های بله، احتمالاً بله، احتمالاً خیر، خیر، یا بدون اطلاعات. پاسخ‌ها به الگوریتمی خوراک می‌دهند که داوری در سطح حوزه تولید می‌کند، و این جای برداشت بی‌ساختار را تنگ می‌کند.

داوری‌ها عبارت‌اند از خطر کم، برخی نگرانی‌ها، یا خطر زیاد، که جای دسته‌بندی قدیمی‌ترِ کم، نامشخص، زیاد را می‌گیرد. نام دسته میانی عمداً چنین انتخاب شده تا نشان دهد یک داوری در کار است، نه نبود اطلاعات.

ابتدا باید اثر مورد علاقه مشخص شود: اثر تخصیص به مداخله (پرسش قصد درمان) یا اثر پایبندی به آن (پرسش بر اساس پروتکل). حوزه‌ها و پرسش‌ها نشانه‌ای آن‌ها در این دو مورد متفاوت است. این انتخاب از پرسش مرور نشأت می‌گیرد و باید در پروتکل صورت گرفته باشد.

حوزه 1: سوگیری ناشی از فرایند تصادفی‌سازی

پرسش‌ها نشانه‌گذاری شامل موارد زیر است:

• آیا توالی تخصیص تصادفی بود؟
• آیا توالی تخصیص تا زمان ثبت‌نام و تخصیص شرکت‌کنندگان مخفی نگه داشته شده بود؟
• آیا تفاوت‌های پایه نشان‌دهنده مشکلی در تصادفی‌سازی بود؟

مخفی‌سازی مهم‌ترین مورد است، بر اساس شواهد تجربی فوق. به مکانیسم توجه کنید: تصادفی‌سازی مرکزی، ظروف یکسان با شماره‌گذاری متوالی، یا پاکت‌های غیرشفاف مهر و موم‌شده با شماره‌گذاری متوالی و تدابیر حفاظتی. «بیماران به‌طور تصادفی انتخاب شدند» بدون هیچ جزئیات بیشتر، خطر پایین محسوب نمی‌شود؛ بلکه هیچ اطلاعاتی ارائه نمی‌دهد.

در مورد تفاوت‌های پایه: همان‌طور که در روند کارآزمایی‌ها مشخص شده است، مقدار p در جدول پایه بی‌معنی است. آنچه اهمیت دارد این است که آیا الگوی عدم تعادل نشان می‌دهد تصادفی‌سازی ناموفق بوده است یا خیر؛ برای مثال تعادل غیرواقعی (بسیار کامل) یا عدم تعادل چند عامل پیش‌آگهی مهم در یک جهت.

حوزه 2: سوگیری ناشی از انحراف از مداخلات مورد نظر

پرسش‌ها بستگی دارد به اینکه کدام اثر مورد توجه است.

برای اثر تخصیص:

• آیا شرکت‌کنندگان از مداخلهٔ تعیین‌شدهٔ خود آگاه بودند؟
• آیا مراقبان و افرادی که مداخلات را اجرا می‌کردند، آگاه بودند؟
• آیا انحرافی از مداخلهٔ مورد نظر وجود داشت که به‌دلیل شرایط کارآزمایی به‌وجود آمد؟
• آیا از تحلیل مناسبی برای برآورد اثر تخصیص، یعنی قصد درمان، استفاده شد؟

برای بررسی اثر پایبندی، پرسش‌ها در عوض دربارهٔ این هستند که آیا عدم پایبندی و مداخله‌های همراه رخ داده‌اند و آیا روش مناسبی (مانند تحلیل متغیر ابزاری) برای در نظر گرفتن آن‌ها به‌کار رفته است.

عبارت کلیدی «به دلیل زمینهٔ آزمایش» است. انحرافاتی که در عمل روزمره رخ می‌دهند، بخشی از اثری هستند که برآورد می‌شود؛ انحرافاتی که ناشی از آگاهی از تخصیص هستند، سوگیری محسوب می‌شوند.

حوزه 3: سوگیری ناشی از فقدان داده‌های پیامد

• آیا داده‌ها برای همه یا تقریباً همه شرکت‌کنندگان در دسترس بودند؟
• آیا شواهدی وجود دارد که نتیجه تحت تأثیر داده‌های گمشده قرار نگرفته باشد؟
• آیا فقدان داده‌ها می‌تواند به مقدار واقعی بستگی داشته باشد؟
• آیا محتمل است که فقدان داده‌ها به مقدار واقعی بستگی داشته باشد؟

دلیل: داده‌های گمشده زمانی مشکل‌ساز هستند که با نتیجه مرتبط باشند. داده‌های گمشده به‌طور خودکار به معنای خطر بالای سوگیری نیستند؛ اما زمانی که بین گروه‌ها متفاوت باشند یا احتمالاً با وضعیت شرکت‌کننده مرتبط باشند، چنین هستند.

نسبت غایب در هر بازو و دلایل آن را بپرسید؛ به همین دلیل واحد 4 نیاز داشت آن‌ها را استخراج کند.

حوزه 4: سوگیری در اندازه‌گیری نتیجه

• آیا روش اندازه‌گیری نتیجه نامناسب بود؟
• آیا ممکن است اندازه‌گیری یا تعیین بین گروه‌ها متفاوت بوده باشد؟
• آیا ارزیابان نتایج از مداخله‌ای که دریافت شده بود آگاه بودند؟
• آیا ممکن است ارزیابی تحت تأثیر آن دانش قرار گرفته باشد؟
• آیا احتمال دارد که بوده باشد؟

اینجا است که تمایز میان دیدگاه ذهنی و عینی کار خود را انجام می‌دهد. ارزیاب نابینا نشده مرگ‌ومیر کلی مشکلی جدی نیست؛ اما ارزیاب نابینا نشده «بهبود بالینی» مشکل‌ساز است.

توجه داشته باشید که شرکت‌کنندگان، ارزیابان نتایج گزارش‌شده توسط بیمار هستند، بنابراین شرکت‌کننده‌ای که از وضعیت خود بی‌خبر نیست و دردش را گزارش می‌کند، یک ارزیاب بی‌خبر نیست.

حوزه 5: سوگیری در انتخاب نتیجه گزارش‌شده

• آیا تحلیل مطابق با طرح از پیش تعیین‌شده‌ای که پیش از در دسترس قرار گرفتن داده‌های بدون ناشناس‌سازی نهایی شده بود، انجام شد؟
• آیا احتمال دارد نتیجه گزارش‌شده از میان چندین معیار نتیجه‌گیری واجد شرایط انتخاب شده باشد؟
• از چندین تحلیل واجد شرایط داده‌ها؟

این نیازمند پروتکل یا ورودی رجیستری است و ارزیابی بدون آن بسیار ضعیف‌تر است. نتایج ثبت‌شده را با نتایج گزارش‌شده مقایسه کنید. کارآزمایی‌ای که مرگ‌ومیر را ثبت کرده و یک ترکیب را گزارش می‌کند، نتیجه خود را انتخاب کرده است.

در مواردی که پروتکلی در دسترس نیست، «هیچ اطلاعاتی» پاسخ صادقانه است و معمولاً به «برخی نگرانی‌ها» منجر می‌شود تا «خطر کم».

قضاوت کلی

قضاوت کلی بر اساس ضعیف‌ترین حوزه صورت می‌گیرد. این امر عمدی است: یک نقص جدی می‌تواند نتیجه را باطل کند، صرف‌نظر از اینکه سایر موارد چقدر خوب انجام شده باشند. هیچ میانگین‌گیری و هیچ امتیازدهی وجود ندارد.

چرا نمره کیفیت وجود ندارد؟

ابزارهای قدیمی‌تر با جمع‌کردن آیتم‌ها نمره کیفی عددی تولید می‌کردند. این روش اعتبار خود را از دست داده و نباید مورد استفاده قرار گیرد.

سه دلیل:

موارد مختلف پیامدهای متفاوتی دارند. شکست در پنهان‌سازی و منبع تأمین مالی گزارش‌نشده شایسته وزن یکسان نیستند و هر طرح وزن‌دهی دلخواهی است.

امتیازها پنهان می‌کنند که کدام حوزه شکست خورده است، در حالی که این همان اطلاعاتی است که خواننده به آن نیاز دارد. یک آزمون که 4 از 7 نمره کسب کرده، هیچ اطلاعاتی دربارهٔ اشتباهات ارائه نمی‌دهد.

کارهای تجربی نشان داده‌اند که مقیاس‌های مختلف به‌کاررفته در همان آزمایش‌ها رتبه‌بندی‌های متفاوتی ایجاد می‌کنند و نتیجه‌گیری‌ها دربارهٔ رابطهٔ بین کیفیت و اندازهٔ اثر به مقیاسی که استفاده شده است بستگی دارد.

دامنه‌ها را ارزیابی کنید، گزارش دامنه‌ها.

چرا منبع تأمین مالی یک دامنه نیست؟

تأمین مالی صنعت با نتایجی که به نفع حامی هستند همراه است. این موضوع به‌خوبی اثبات شده است. با این حال، ابزار کوکران عمداً منبع تأمین مالی را به‌عنوان یکی از موارد خطر سوگیری حذف می‌کند و درک استدلال آن ارزشمند است.

حوزه‌های خطر سوگیری سازوکارهایی را شناسایی می‌کنند که از طریق آن‌ها سوگیری وارد نتیجه می‌شود. تأمین مالی خود یک سازوکار نیست؛ بلکه نشانگری برای سازوکارهاست. تأثیر حامی از طریق انتخاب‌های طراحی که پیش‌تر پوشش داده شده‌اند عمل می‌کند: معیار مقایسه‌ای که انتخاب شده، دوزی که به کار رفته، پیامدهایی که برگزیده شده‌اند، تحلیلی که انجام شده و اینکه آیا نتایج اصلاً گزارش می‌شوند یا خیر.

اگر یک کارآزمایی تأمین‌شده دارای پنهان‌سازی مناسب، ارزیابی کور، پیگیری کامل و گزارش نتایج ثبت‌شده باشد، مکانیزم اضافی برای تنبیه وجود ندارد. اگر چنین نباشد، ابزار از قبل آن را ثبت می‌کند.

پیامدهای گنجاندن آن عبارت‌اند از دوباره‌شماری، تنبیه آزمایش‌های صنعتی که به‌خوبی انجام شده‌اند و مبهم ساختن مشکل خاص.

تأمین مالی و تعارض منافع باید استخراج و گزارش شوند و می‌توان آن‌ها را در تحلیل زیرگروهی بررسی کرد. آن‌ها جزو حوزه‌های خطر سوگیری نیستند.

کاربرد ابزار

دو ارزیاب به‌طور مستقل و با حل اختلافات از طریق بحث یا با کمک یک ارزیاب سوم، گزارش توافق را ارائه دهند.

هر قضاوت را توجیه کنید. این ابزار به نقل‌قول‌های پشتیبان از مقاله نیاز دارد. متنی را که به هر مورد پرداخته است وارد یا کپی کنید، سپس دلیل خود را برای اینکه آیا این موضوع یک خطر سوگیری است یا خیر، بیان کنید. قضاوتی بدون متن پشتیبان قابل بررسی نیست.

قبل از کار مستقل، روی دو یا سه مطالعه به‌طور همزمان کار کنید تا کالیبره شوید.

هر نتیجه را جداگانه ارزیابی کنید. حوزه‌های 3، 4 و 5 به‌ویژه می‌توانند بین نتایج یک کارآزمایی واحد متفاوت باشند.

نرم‌افزارهای RevMan، Covidence و ابزار اکسل RoB 2 الگوریتم را اجرا کرده و نمودارهای استاندارد را تولید می‌کنند.

استفاده از ارزیابی

ارزیابی خطر سوگیری و سپس نادیده گرفتن آن یک تمرین رایج و بی‌فایده است. این ارزیابی باید به بازبینی کمک کند:

آن را ارائه کنید. یک نمودار چراغ راهنمایی که هر مطالعه را در هر حوزه نشان می‌دهد، و یک نمودار میله‌ای خلاصه. این موارد را برای هر نتیجه که متفاوت هستند ارائه کنید.

آن را در GRADE وارد کنید. خطر سوگیری یکی از پنج حوزه‌ای است که می‌تواند قطعیت شواهد را کاهش دهد و در واحد 10 پوشش داده شده است.

در تحلیل از آن استفاده کنید:

• تحلیل حساسیت محدود به مطالعات با خطر سوگیری کم. اگر نتیجه‌گیری تغییر کند، این یک یافتهٔ مرکزی است و باید در چکیده ذکر شود.
• تحلیل زیرگروهی بر اساس خطر سوگیری، همراه با آزمون تعامل، در مواردی که مطالعات کافی وجود داشته باشد.
• اگر مطالعات با خطر بالای سوگیری و مطالعات با خطر پایین به‌طور سیستماتیک با هم اختلاف دارند، آن‌ها را با هم تجمیع نکنید.

در مورد آن بحث کنید. تفسیر این مرور به آن بستگی دارد و مروری که نتیجه‌اش کاملاً بر کارآزمایی‌هایی با خطر بالای سوگیری استوار است، باید این موضوع را صریحاً بیان کند.

درک خود را بررسی کنید

1. یک کارآزمایی گزارش می‌دهد «بیماران به‌طور تصادفی با استفاده از پاکت‌های مهر و موم‌شده تخصیص داده شدند.» حوزه 1 را ارزیابی کنید و بیان کنید چه اطلاعات بیشتری می‌تواند قضاوت شما را تغییر دهد.
2. توضیح دهید چرا خطر سوگیری به‌جای ارزیابی به‌ازای هر مطالعه، به‌ازای هر نتیجه ارزیابی می‌شود، و در مثال خود از کورسازی و یک کارآزمایی دو نتیجه‌ای استفاده کنید.
3. یک کارآزمایی تکنیک جراحی نمی‌تواند بیماران یا جراحان را کور کند. حوزه‌های 2 و 4 را برای (الف) مرگ‌ومیر 30 روزه و (ب) عملکرد گزارش‌شده توسط بیمار در 6 ماه ارزیابی کنید و تفاوت را توضیح دهید.
4. یک کارآزمایی تصادفی‌شده‌شده‌شده‌شده‌شده‌شده شامل 300 شرکت‌کننده است و نتایج 240 نفر را گزارش می‌کند، در حالی که 45 نفر از 60 نفر گم‌شده در بازوی مداخله قرار دارند. حوزه 3 را بررسی کنید و قضاوت خود را بیان کنید.
5. توضیح دهید چرا منبع تأمین مالی جزو حوزه‌های خطر سوگیری نیست و شرح دهید تأثیر حامی چگونه در ابزار نمود پیدا می‌کند.
6. توضیح دهید چرا از نمرات کیفی عددی اجتناب می‌شود و به جای آن چه چیزی باید گزارش شود.
7. یک مرور نشان می‌دهد که کارآزمایی‌هایی با خطر بالای سوگیری، مزیت را نشان می‌دهند و آن‌هایی که خطر پایینی دارند، چنین مزیتی را نشان نمی‌دهند. توضیح دهید چگونه این موضوع را ارائه می‌دهید و چه نتیجه‌ای می‌گیرید.
8. خلاصه کنید مطالعات فرابینی اپیدمیولوژیک چه نتایجی درباره پنهان‌سازی تخصیص نشان داده‌اند و توضیح دهید چرا این یافته نحوه وزن‌دهی شما به حوزه‌ها را شکل می‌دهد.

مطالعه بیشتر

• Sterne JAC, Savovic J, Page MJ, et al. RoB 2: a revised tool for assessing risk of bias in randomised trials. BMJ. 2019;366:l4898.
• Cochrane Handbook, Chapter 8: Assessing risk of bias in a randomised trial.
• Page MJ, Higgins JP, Clayton G, Sterne JA, Hrobjartsson A, Savovic J. Empirical evidence of study design biases in randomized trials. PLoS One. 2016;11(7):e0159267.
• Sterne JAC. Why the Cochrane risk of bias tool should not include funding source as a standard item. Cochrane Database Syst Rev. 2013;(12):ED000076.
• Juni P, Witschi A, Bloch R, Egger M. The hazards of scoring the quality of clinical trials for meta-analysis. JAMA. 1999;282(11):1054-1060.
• The RoB 2 tool, guidance, and cribsheet at riskofbias.info.