خطر سوگیری در مطالعات غیرتصادفی

چه زمانی آن‌ها را درج کنیم

مطالعات مداخله‌ای غیرتصادفی (NRSI) زمانی در یک مرور قرار می‌گیرند که:

• هیچ کارآزمایی تصادفی‌شده‌شده‌شده‌شده‌شده‌شده‌ای وجود ندارد، یا تعداد آن‌ها برای پاسخ به این پرسش بسیار کم است.
• نتیجه نادر است، بنابراین کارآزمایی‌ها برای آن قدرت‌دهی نشده‌اند.
• نتیجه با تأخیر طولانی به‌دست می‌آید و فراتر از امکان پیگیری آزمایشی است.
• این پرسش دربارهٔ آسیب‌هایی است که آزمایش‌ها تقریباً هرگز برای شناسایی آن‌ها طراحی نشده‌اند.
• پرسش مربوط به جمعیت‌هایی است که از کارآزمایی‌ها حذف شده‌اند: سالمندان، زنان باردار و افرادی که دارای بیماری‌های همراه هستند.
• پرسش مربوط به اثربخشی در عمل روزمره است، جایی که جمعیت‌های آزمایشی کاربرد ندارند.

تصمیم باید در پروتکل ثبت شود، همراه با توجیه.

شامل کردن آن‌ها هزینهٔ مشخصی دارد: سردرگمی. تصادفی‌سازی همان چیزی است که گروه‌ها را از نظر عوامل اندازه‌گیری‌نشده قابل مقایسه می‌کند و هیچ طرح غیرتصادفی‌ای جایگزین آن نیست. هر قضاوتی در این واحد از آن ناشی می‌شود.

انواع سوگیری

مطالعات غیرتصادفی در معرض همان سوگیری‌های کارآزمایی‌ها به‌علاوه سوگیری‌های عامل مخدوش‌گر هستند و سازوکارها به‌اندازه‌ای متفاوت‌اند که ابزار کارآزمایی را نمی‌توان به‌سادگی دوباره به‌کار برد.

تعصبات دوره مبانی در اینجا دوباره ظاهر می‌شوند و اینجاست که مهارت‌های ارزیابی که در آنجا پرورش یافته‌اند به کار گرفته می‌شوند:

• مختلط‌سازی، مشکل غالب
• تفاوت‌سنجی انتخابی، از جمله سوگیری زمان نامیرا و سوگیری کاربر شایع
• طبقه‌بندی نادرست مداخله، که کارآزمایی‌ها با تخصیص دادن آن از این خطا پرهیز می‌کنند
• انحرافات از مداخلات مورد نظر، از جمله تغییر در طول زمان
• داده‌های گمشده
• اندازه‌گیری نتیجه، شامل سوگیری آشکارسازی
• گزارش گزینشی

ابزارهای موجود

چندین مورد وجود دارد و انتخاب اهمیت دارد.

مقیاس نیوکاسل تا اتاوا همچنان رایج است و توصیه نمی‌شود. این مقیاس نمره‌ای تولید می‌کند که پنهان می‌سازد کدام حوزه شکست خورده و آیتم‌های آن بر اساس پیامدهایشان وزن‌دهی نشده‌اند. مرورهایی که از آن استفاده می‌کنند باید دست‌کم قضاوت‌های سطح آیتم را به‌جای مجموع کلی گزارش کنند.

ROBINS-I ابزاری است که در اینجا آموزش داده می‌شود. به‌کارگیری آن دشوارتر است و پرسش‌ها درست را مطرح می‌کند.

خطر سوگیری و کاربردپذیری

این موارد اغلب با هم اشتباه گرفته می‌شوند و باید جدا نگه داشته شوند.

خطر سوگیری می‌پرسد: آیا برآورد این مطالعه برای شرکت‌کنندگان و مقایسه‌ای که واقعاً مورد مطالعه قرار گرفته، صحیح است؟ این مربوط به اعتبار درونی است.

قابلیت کاربرد (یا مستقیم بودن) این پرسش را مطرح می‌کند: آیا این مطالعه به پرسش مرور من می‌پردازد؟ آیا شرکت‌کنندگان، مداخله، گروه مقایسه و نتایج آن همان‌هایی هستند که برایم اهمیت دارند؟

یک مطالعه می‌تواند باشد:

• خطر سوگیری کم، کاربردپذیری اندک: یک مطالعهٔ کوهنه‌ای بی‌نقص در جمعیتی متفاوت از جمعیت شما.
• خطر بالای سوگیری، بسیار مرتبط: دقیقاً همان پرسش شما، به‌خوبی انجام نشده.

جدا نگه داشتن آن‌ها اهمیت دارد زیرا پیامدهای متفاوتی دارند. خطر سوگیری از طریق مؤلفه خطر سوگیری در GRADE، و کاربردپذیری ضعیف از طریق غیرمستقیم بودن، قطعیت را کاهش می‌دهند. ادغام آن‌ها در یک قضاوت، اطلاعاتی را که خواننده برای تصمیم‌گیری درباره قابل حل بودن مشکل از طریق یک مطالعه بهتر یا پرسش متفاوت نیاز دارد، از بین می‌برد.

تا جای ممکن کاربردپذیری را در مرحله ورود حل کنید، با نوشتن معیارهای ورودی که مطالعات ناکاربردپذیر را کنار می‌گذارد، تا داوری باقی‌مانده تنها درباره سوگیری باشد.

آزمون هدف

ایدهٔ سازمان‌دهندهٔ پشت ROBINS-I و چیزی که آن را منسجم می‌کند.

کارآزمایی تصادفی‌شده‌شده‌شده‌شده‌شده‌شده‌ای را که اگر می‌توانستید اجرا می‌کردید تصریح کنید، بدون توجه به شدنی بودن یا اخلاق: جامعه واجد شرایط، مداخلاتی که مقایسه می‌شوند، رویه تخصیص، پیامد، و پیگیری.

سپس هر مطالعه غیرتصادفی را با پرسیدن این پرسش ارزیابی کنید: تا چه حد از آن کارآزمایی هدف فاصله دارد و در چه جهتی؟

این بازچرخانی چندین کار را هم‌زمان انجام می‌دهد:

• این امر «خطر سوگیری» را به جای یک برداشت کلی، به مقایسه‌ای با یک استاندارد تعریف‌شده تبدیل می‌کند.
• این امر تیم بازبینی را مجبور می‌کند مقایسه را دقیقاً بیان کند، که اغلب نشان می‌دهد مطالعات به پرسش‌های متفاوتی پاسخ می‌دهند.
• این متغیرهای عامل مخدوش‌گر‌ای را که اهمیت دارند شناسایی می‌کند، زیرا این‌ها همان عواملی هستند که تصادفی‌سازی آن‌ها را متعادل می‌کرد.
• این امر مشکلات طراحی مانند سوگیری زمانی نامیرا را آشکار می‌سازد که به صورت ناتوانی در هم‌ترازی واجد شرایط بودن، تخصیص و آغاز پیگیری بروز می‌کنند.

پیش از ارزیابی هر مطالعه‌ای، آزمون هدف را مشخص کنید. انجام این کار پس از آن به مطالعات اجازه می‌دهد استاندارد را تعیین کنند.

همان ایده در زیربنای ادبیات شبیه‌سازی آزمایش هدف قرار دارد که خود حوزه‌ای بزرگ و رو به رشد است.

دامنه‌های ROBINS-I

هفت قلمرو، در سه گروه بر اساس زمانی که سوگیری رخ می‌دهد.

پیش از مداخله

1. سوگیری ناشی از مخدوش‌کنندگی.

پرسش: آیا تفاوت‌های زمینه‌ای بین گروه‌های مداخله‌ای وجود دارد که بر نتایج تأثیر بگذارد؟

این دامنه‌ای است که تسلط دارد و به همین دلیل شواهد غیرتصادفی در GRADE از سطح پایین‌تری آغاز می‌شوند.

ارزیابی نیازمند است:

• فهرستی از حوزه‌های مهم عامل مخدوش‌گر که در پروتکل مشخص شده‌اند و از کارآزمایی هدف و دانش موضوع استخراج شده‌اند. نه از هر چیزی که مطالعه برای آن تعدیل شده باشد.
• مطالعه آیا آن‌ها را اندازه‌گیری کرده و تا چه حد دقیق؟ یک عامل عامل مخدوش‌گر که به‌خوبی اندازه‌گیری نشده باشد، پس از تعدیل همچنان مخدوشگری باقیمانده‌ای باقی می‌گذارد که تعدیل آن را از بین نمی‌برد.
• آیا روش تحلیل مناسبی به کار گرفته شده است.
• اگر آمیختگی زمان‌متغیر وجود داشته باشد، یعنی وضعیت مداخله در طول زمان تغییر می‌کند و عوامل آمیخته هم بر آن تأثیر می‌گذارند و هم تحت تأثیر آن قرار می‌گیرند. رگرسیون استاندارد قادر به رسیدگی به این موضوع نیست؛ برای این کار به روش‌هایی مانند مدل‌های ساختاری حاشیه‌ای نیاز است.

مطالعه‌ای که هنگام کنترل متغیرهای عامل مخدوش‌گر مهم، یعنی شدت بیماری و درمان قبلی، سن و جنسیت را تعدیل کرده است، هرچقدر هم مدلش پیشرفته باشد، در معرض خطر جدی یا بحرانی قرار دارد.

2. سوگیری در انتخاب شرکت‌کنندگان در مطالعه.

آیا شرکت‌کنندگان به‌گونه‌ای انتخاب می‌شوند که هم با مداخله و هم با نتیجه مرتبط باشند؟ آیا شروع پیگیری با شروع مداخله هم‌زمان است؟

تفاوت زمانی نامیرا در اینجا وجود دارد. وقتی پیگیری قبل از تخصیص مداخله آغاز می‌شود، گروه تحت درمان باید به اندازه کافی زنده مانده باشد تا تحت درمان قرار گیرد و آن بقا به درمان نسبت داده می‌شود. پرسش هم‌ترازی همان چیزی است که آن را آشکار می‌کند.

تفاوت رایج در سوگیری کاربران نیز در اینجا وجود دارد: شامل افرادی که قبلاً تحت درمان قرار گرفته‌اند و کسانی را که به‌خاطر عوارض یا بی‌اثر بودن درمان را متوقف کرده‌اند، کنار می‌گذارد.

در مداخله

3. سوگیری در طبقه‌بندی مداخلات.

آیا گروه‌های مداخله‌ای به‌وضوح تعریف شده‌اند و آیا اطلاعاتی که برای تعریف آن‌ها استفاده شده، در ابتدا ثبت شده است؟ آیا طبقه‌بندی ممکن است تحت تأثیر آگاهی از نتیجه قرار گرفته باشد؟

مطالعات بالینی با تعیین مداخله از این مشکل جلوگیری می‌کنند. مطالعات غیرتصادفی باید آن را از سوابق یا حافظه بازسازی کنند، و هر دو می‌توانند نادرست باشند. طبقه‌بندی بر اساس اطلاعاتی که پس از وقوع نتیجه جمع‌آوری می‌شود، مورد جدی است و این شکل تبیین حافظه در سطح بازبینی است.

پس از مداخله

4. سوگیری ناشی از انحراف از مداخلات مورد نظر.

آیا انحرافاتی فراتر از آنچه در رویهٔ معمول رخ می‌دهد وجود داشت و آیا این انحرافات بین گروه‌ها نامتوازن بودند؟ آیا از تحلیل مناسبی استفاده شد؟

تغییر بین مداخلات در طول پیگیری در داده‌های مشاهده‌ای رایج است و نحوهٔ رسیدگی به آن اهمیت دارد.

5. سوگیری ناشی از داده‌های گمشده.

آیا داده‌های نتیجه‌گیری برای همه یا تقریباً همه شرکت‌کنندگان در دسترس بود؟ آیا شرکت‌کنندگانی به‌دلیل فقدان داده‌ها درباره مداخله یا عوامل عامل مخدوش‌گر حذف شدند؟ آیا شواهدی وجود دارد که نتیجه در برابر فقدان داده‌ها پایدار بوده باشد؟

به مورد خاص مربوط به فقدان داده‌های متغیرهای عامل مخدوش‌گر توجه کنید که راهی برای سوگیری است و به‌راحتی نادیده گرفته می‌شود.

6. سوگیری در اندازه‌گیری نتایج.

آیا ممکن بود معیار نتایج بین گروه‌ها متفاوت باشد؟ آیا ارزیابان از مداخله‌ای که دریافت شده بود آگاه بودند؟ آیا ممکن بود آن آگاهی بر ارزیابی تأثیر گذاشته باشد؟

نگرانی از سوگیری آشکارسازی در دورهٔ مبانی است: گروه‌هایی که با شدت‌های متفاوت بررسی می‌شوند، نرخ‌های ظاهری رویداد متفاوتی را نشان می‌دهند.

7. سوگیری در انتخاب نتیجه گزارش‌شده.

آیا نتیجه گزارش‌شده از میان چندین اندازه‌گیری نتیجه، تحلیل یا زیرگروه انتخاب شده است؟

این حوزه اغلب در مطالعات مشاهده‌ای در معرض خطر بیشتری نسبت به کارآزمایی‌ها قرار دارد، زیرا انعطاف‌پذیری تحلیلی بیشتر است و پیش‌ثبت‌نام بسیار کمتر رایج است. مطالعه‌ای که یک پایگاه داده بزرگ را تحلیل می‌کند، گزینه‌های قابل دفاع زیادی در اختیار دارد و معمولاً پروتکلی برای مراجعه و بررسی وجود ندارد.

حکم‌ها

ROBINS-I از پنج سطح استفاده می‌کند و مقیاس آن عمداً با RoB 2 متفاوت است:

دو ویژگی قابل توجه:

«خطر کم» به معنای همان کیفیت یک کارآزمایی با عملکرد خوب است. این معیاری بسیار بالا برای داده‌های مشاهده‌ای است و تنها تعداد کمی از مطالعات آن را برآورده می‌کنند. رایج‌ترین قضاوت‌ها «متوسط» و «جدی» هستند.

«حساس» دسته‌ای است که پیامدی به همراه دارد. مطالعه‌ای که در هر حوزه‌ای در معرض خطر «حساس» قرار گیرد، نباید به هیچ وجه در سنتز مشارکت کند. این امر در میان ابزارهای ارزیابی غیرمعمول است و مفید است: زیرا مبنایی اصولی برای حذف مطالعه‌ای فراهم می‌کند که نتیجه‌اش تنها موجب گمراهی می‌شود.

مانند RoB 2، داوری کلی را بدترین حوزه تعیین می‌کند.

ترکیب شواهد تصادفی و غیرتصادفی

پرسش مکرر و پاسخ پیش‌فرض این است: آن‌ها را با هم مخلوط نکنید.

دلیل:

• آنها در معرض سوگیری‌های مختلفی با اندازه‌های متفاوت قرار دارند.
• آنها در GRADE با سطوح اطمینان متفاوت شروع می‌کنند.
• میانگین‌گیری، برآوردی را که دارای یک نقطه‌ضعف خاص است با برآوردی که فاقد آن است ترکیب می‌کند و عدد به‌دست‌آمده هیچ‌یک از آن‌ها را توصیف نمی‌کند.
• هم‌ولگرایی آماری بین طرح‌ها معمولاً قابل‌توجه است و منبع آن از پیش شناخته شده است.

رویکرد پیشنهادی:

1. آن‌ها را تحلیل کنید و به‌طور جداگانه ارائه دهید.
2. برآوردها را مقایسه کنید. توافق بین طرح‌ها نتیجه‌گیری را تقویت می‌کند؛ عدم توافق خود یک یافته مهم است و معمولاً نشان‌دهنده وجود آمیختگی در برآورد مشاهده‌ای است.
3. قطعیت را جداگانه رتبه‌بندی کنید برای هر پیکره شواهد.
4. وقتی پرسش مرور نیازمند هر دو باشد، برای مثال فواید از کارآزمایی‌ها و آسیب‌ها از کوهورها، هر یک را در جایی که قوی‌تر است ارائه دهید و این موضوع را بیان کنید.

روش‌هایی برای ترکیب رسمی آن‌ها وجود دارد که معمولاً با کاهش وزن یا استفاده از شواهد غیرتصادفی به‌عنوان پیش‌توزیعی در تحلیل بیزی انجام می‌شود. این روش‌ها نیازمند فرضیاتی دربارهٔ میزان سوگیری هستند که اثبات آن‌ها دشوار است و به‌طور پیش‌فرض قابل استفاده نیستند.

کاربرد ابزار

• پیش از ارزیابی مطالعات، آزمون هدف و حوزه‌های عامل مخدوش‌گر را در پروتکل مشخص کنید.
• دو ارزیاب به‌طور مستقل، با تطبیق.
• روی دو یا سه مطالعه به‌صورت مشترک پایلوت کنید. به‌کارگیری مداوم ROBINS-I به‌طور قابل‌توجهی دشوارتر از RoB 2 است و بدون پایلوت، توافق ضعیف است.
• هر داوری را توجیه کنید با متن پشتیبان از خود مقاله.
• هر نتیجه را ارزیابی کنید.
• از راهنمای تفصیلی که شامل مثال‌های حل‌شده برای هر پرسش علامت‌گذاری است استفاده کنید؛ این راهنما از ابزار خلاصه مفیدتر است.

انتظار داشته باشید که این کار به‌طور قابل‌توجهی بیشتر از ارزیابی RoB 2 طول بکشد: یک ساعت یا بیشتر برای هر مطالعه طبیعی است.

درک خود را بررسی کنید

1. آزمون هدف را برای یک پرسش مرور به انتخاب خود مشخص کنید، سپس حوزه‌های عامل مخدوش‌گر‌ای را که از آن برمی‌آید فهرست کنید.
2. تفاوت بین خطر سوگیری و کاربردپذیری را توضیح دهید و مثالی از مطالعه‌ای ارائه دهید که در یکی (خطر سوگیری) بالا و در دیگری (کاربردپذیری) پایین باشد.
3. یک مطالعهٔ گروهی از یک دارو و مرگ‌ومیر که برای سن، جنسیت و شاخص هم‌بیماری تعدیل شده است. توضیح دهید چرا این ممکن است همچنان موجب اختلاط جدی شود و مشکل خاص زمانی که متغیرهای عامل مخدوش‌گر با خطا اندازه‌گیری می‌شوند را نام ببرید.
4. یک مطالعهٔ پایگاه‌داده گروه درمان‌شده را هر فردی تعریف می‌کند که ظرف 12 ماه پس از تشخیص نسخهٔ دارویی را پر کرده باشد، با پیگیری که از زمان تشخیص آغاز می‌شود. سوگیری را شناسایی کنید، دامنهٔ ROBINS-I را نام ببرید و اصلاح آن را شرح دهید.
5. توضیح دهید چرا «خطر اندک سوگیری» در ROBINS-I معیاری سخت‌گیرانه‌تر از «خطر اندک» در RoB 2 است و سپس نحوه مقایسه این دو را توضیح دهید.
6. توضیح دهید که قضاوت «خطر بالای سوگیری» چه معنایی برای تحلیل دارد و چرا این ابزار این دسته را شامل می‌شود.
7. مرور شما شامل 6 کارآزمایی تصادفی‌شده‌شده‌شده‌شده‌شده و 14 مطالعهٔ گروهی است. توضیح دهید چگونه آن‌ها را تحلیل و ارائه می‌کنید و اگر نتایجشان با هم متفاوت بود چه نتیجه‌گیری‌ای خواهید داشت.
8. توضیح دهید چرا حوزهٔ هفتم (انتخاب نتیجهٔ گزارش‌شده) در مطالعات مشاهده‌ای اغلب در معرض خطر بیشتری نسبت به کارآزمایی‌ها قرار دارد.

مطالعه بیشتر

• Sterne JA, Hernan MA, Reeves BC, et al. ROBINS-I: a tool for assessing risk of bias in non-randomised studies of interventions. BMJ. 2016;355:i4919.
• Cochrane Handbook, Chapters 24 and 25, on including and appraising non-randomized studies.
• Deeks J, Dinnes J, D'Amico R, Sowden A, Sakarovitch C. Evaluating non-randomised intervention studies. Health Technol Assess. 2003;7(27).
• Hernan MA, Robins JM. Using big data to emulate a target trial when a randomized trial is not available. Am J Epidemiol. 2016;183(8):758-764.
• Suissa S. Immortal time bias in pharmacoepidemiology. Am J Epidemiol. 2008;167(4):492-499.
• The ROBINS-I detailed guidance at riskofbias.info.