متا-تحلیل شبکه‌ای: مفاهیم و فرضیات

مسئله بالینی

در بیشتر حوزه‌های بیماری گزینه‌های درمانی متعددی وجود دارد و پزشک باید یکی را انتخاب کند. آزمایش هر گزینه در برابر همهٔ گزینه‌های دیگر غیرممکن است: با ده درمان، چهل‌وپنج مقایسهٔ دو به دو وجود دارد و بیشتر آن‌ها هرگز آزموده نشده‌اند. تقریباً همهٔ کارآزمایی‌ها درمان جدید را در برابر دارونما یا هر آنچه در آن زمان استاندارد بود مقایسه می‌کنند.

پس ادبیات بارها به این پرسش «آیا A از دارونما بهتر است؟» پاسخ می‌دهد و تقریباً هرگز به این پرسش «آیا A از B بهتر است؟» که همان پرسشی است که مطرح شده، پاسخ نمی‌دهد.

فراتحلیل شبکه‌ای همه درمان‌ها را به‌طور هم‌زمان مقایسه می‌کند و با استفاده از مقایسه‌های موجود دربارهٔ درمان‌هایی که مقایسه مستقیمی ندارند می‌آموزد. این کار با فرض‌ها انجام می‌شود و این بخش دربارهٔ آن فرض‌هاست.

آنچه فراتحلیل دوتایی از پیش فرض می‌کند

یک فراتحلیل متعارف از A در مقابل B فرض می‌کند که کارآزمایی‌ها برای تجمیع به اندازه کافی مشابه هستند: بیماران مشابه، مداخلات مشابه، نتایج مشابه، روش‌های مشابه. این فرض همگنی است و $\tau^2$ اندازه‌گیری می‌کند که تا چه حد این فرض شکست می‌خورد.

همه چیز در این واحد مکمل آن است، نه جایگزین آن.

مقایسه غیرمستقیم

فرض کنید در برخی آزمایش‌ها A در مقابل C مقایسه شد، در برخی دیگر B در مقابل C مقایسه شد و هیچ‌کس A را در مقابل B مقایسه نکرد. در این صورت C یک معیار مشترک است و این دو مجموعه آزمایش‌ها به‌طور مشترک چیزی دربارهٔ A در مقابل B می‌گویند.

راه اشتباه

بازوهای A مجموعهٔ اول را مستقیماً با بازوهای B مجموعهٔ دوم مقایسه کنید. این مقایسهٔ ساده‌لوحانه یا بدون نقطهٔ مرجع است و ایدهٔ بدی است.

این امر تصادفی‌سازی را برهم می‌زند. در هر کارآزمایی، تصادفی‌سازی شاخه‌ها را قابل مقایسه می‌کند. در میان کارآزمایی‌ها، هیچ چیز این مقایسه را ممکن نمی‌سازد. بیماران در کارآزمایی‌های A ممکن است بیمارتر، تازه‌تر، از کشورهای مختلف و با مراقبت‌های زمینه‌ای متفاوت باشند. مقایسهٔ بدون مبنای بازوهای فعال، یک مقایسهٔ مشاهده‌ای از دو گروه است که همهٔ عوامل عامل مخدوش‌گر‌ای را که به همراه دارد در بر می‌گیرد و در برابر تفاوت‌های پیش‌آگهی به‌شدت آسیب‌پذیر است.

روش بوخر

بوخر و همکاران در سال 1997 راه درست را نشان دادند. با کنتراست‌ها درون آزمایش‌ها کار کنید، نه با بازوها در سرتاسر آزمایش‌ها:

$\ln OR_{A \text{ vs } B}^{\text{indirect}} = \ln OR_{A \text{ vs } C} - \ln OR_{B \text{ vs } C}$

$SE = \sqrt{SE_{A \text{ vs } C}^2 + SE_{B \text{ vs } C}^2}$

هر ورودی یک کنتراست تصادفی‌شده درون‌آزمون است، بنابراین تصادفی‌سازی در هر بخش حفظ می‌شود. این مقایسه لنگراندازی‌شده است که بر روی مقایسه‌گر مشترک C لنگر انداخته شده است.

قیمت آن دقت است: خطاهای استاندارد جمع می‌شوند، بنابراین مقایسه غیرمستقیم همیشه از مقایسه مستقیم با همان اندازه دقت کمتری دارد.

یک شبکهٔ کارشده

ده کارآزمایی، چهار درمان: دارونما (P) و داروهای A، B و C. نتیجه مفید است، بنابراین نسبت شانس بالاتر از 1 به نفع درمان دوم است.

هیچ کارآزمایی‌ای بین A و C وجود ندارد. شبکه همچنان آن را تخمین می‌زند.

محاسبه بوخر به‌صورت دستی

برای A در مقابل B تا P:

\ln OR_{B \text{ vs } P} = 0.6843 \;(SE\ 0.1803)$$ $$d = 0.4679 - 0.6843 = -0.2164, \qquad SE = \sqrt{0.1244^2 + 0.1803^2} = 0.2190 $$OR = e^{-0.2164} = 0.805, \quad 95\%\ CI\ 0.524 \text{ to } 1.237$$ پس به‌طور غیرمستقیم، A بدتر از B است، با فاصلهٔ وسیع. ### ترکیب مستقیم و غیرمستقیم آزمون‌های مستقیم A در برابر B مقدار $OR = 0.877$ (0.655 تا 1.175) را می‌دهند. شبکه هر دو را ترکیب می‌کند: | منبع مدرک | نسبت شانس (A در مقابل B) | فاصلهٔ 95% | عرضهٔ فاصله (مقیاس لگاریتمی) | |---|---|---|---| | مستقیم، 2 کارآزمایی | 0.877 | 0.655 تا 1.175 | 0.584 | | غیرمستقیم، از طریق دارونما | 0.885 | 0.603 تا 1.300 | 0.769 | | **شبکه (مختلط)** | **0.880** | **0.698 تا 1.111** | **0.465** | تخمین ترکیبی **20% باریک‌تر از شواهد مستقیم به‌تنهایی** است. این دومین دلیل برای ساخت شبکه است، پس از دلیل اول: این روش همچنین تخمین‌هایی برای مقایسه‌ها، مانند A در برابر C، تولید می‌کند که هیچ آزمایشی آن‌ها را انجام نداده است. ```r library(netmeta) p <- pairwise(treat = list(t1, t2), event = list(e1, e2), n = list(n1, n2), studlab = study, data = d, sm = "OR") net <- netmeta(p, random = TRUE, reference.group = "P") netsplit(net) ``` ### برآوردها در مقابل مرجع | درمان | نسبت شانس در برابر دارونما | فاصلهٔ 95% | |---|---|---| | یک | 1.593 | 1.291 تا 1.966 | | ب | 1.810 | 1.432 تا 2.287 | | C | 1.224 | 0.929 تا 1.612 | ## راه‌های بسیار در یک شبکه واقعی به ندرت یک مسیر غیرمستقیم وجود دارد. یک شبکه منتشرشده ترک سیگار **پنج مسیر متمایز** داشت که دو درمان را از طریق گره‌های واسط مختلف به هم متصل می‌کرد و آن‌ها با هم مطابقت نداشتند: | مسیر | برآورد غیرمستقیم | فاصلهٔ 95% | |---|---|---| | 1 | 1.01 | 0.81 تا 1.27 | | 2 | 0.85 | 0.38 تا 1.92 | | 3 | 0.89 | 0.29 تا 2.77 | | 4 | 1.56 | 0.54 تا 4.49 | | 5 | 1.31 | 0.25 تا 6.76 | با برآورد مستقیم 1.34 (0.71 تا 2.56) و برآورد ترکیبی 1.01 (0.88 تا 1.15). دو نکته از این برمی‌آید. **برآورد شبکه بسیار دقیق‌تر از هر مسیر منفرد است**، زیرا از همهٔ آن‌ها استفاده می‌کند. و **مسیرها با هم اختلاف دارند**، که دقیقاً همان چیزی است که فرض سازگاری درباره‌اش است. همچنین توجه کنید که چه سهمی از اطلاعات شبکه در چند مقایسه پرمطالعه متمرکز است. در آن شبکه یک مقایسه 67 کارآزمایی داشت و چند مقایسه تنها یکی. **مسیری که از گرهی می‌گذرد که تنها یک کارآزمایی کوچک آن را تغذیه می‌کند، وزن همان کارآزمایی را به هر برآوردی که از آن مسیر استفاده می‌کند منتقل می‌کند.** ## سه فرضیه | فرض | قابل اعمال برای | قابل آزمایش؟ | |---|---|---| | **یک‌دست بودن** | آزمایش‌ها در یک مقایسه | بله: $Q$، $I^2$، $\tau^2$ | | **گذرپذیری** | شبکه به طور کلی | **خیر.** قضاوتی درباره مطالعات | | **پیوستگی** | مستقیم در مقابل غیرمستقیم برای یک مقایسه | بله: تقسیم گره، طراحی مبتنی بر درمان | ### ترانزیتی‌بودن **ترانزیتیو فرض بر این است که آزمایش‌های مقایسهٔ A با C و آزمایش‌های مقایسهٔ B با C به اندازهٔ کافی مشابه هستند، به‌طوری‌که بازوهای C قابل تعویض باشند.** به‌طور معادل: هر بیمار در شبکه اصولاً می‌توانست به‌صورت تصادفی به هر یک از درمان‌های آن اختصاص یابد. آنچه باید در تمام مقایسه‌ها یکسان باشد: - **بیماران**: شدت بیماری، سن، بیماری‌های همراه، درمان قبلی - **مداخلات همراه و مراقبت‌های زمینه‌ای** - **تعریف‌ها و اندازه‌گیری نتایج** - **روش‌شناسی و عصر** - هر چیزی که **اثر درمان را تغییر می‌دهد** آخرین مورد، مورد عملی است. **قانون انتقال (transitivity) زمانی شکست می‌خورد که یک تعدیل‌کننده اثر به‌طور متفاوت در مقایسه‌های شبکه توزیع شود.** اگر کارآزمایی‌های A در برابر دارونما بیماران شدید را جذب کرده و کارآزمایی‌های B در برابر دارونما بیماران خفیف را جذب کرده باشند و شدت بیماری بر اثر تأثیر بگذارد، آنگاه مقایسه غیرمستقیم A با B دچار آمیختگی می‌شود و هیچ مقدار آماری قادر به اصلاح آن نیست. **قابلیت عبوری را نمی‌توان به‌صورت آماری آزمون کرد.** این ویژگی با تهیه جدول توزیع تعدیل‌کننده‌های بالقوه اثر در مقایسه با یکدیگر و قضاوت در مورد قابل‌مقایسه بودن آن‌ها ارزیابی می‌شود. آن جدول باید در مقاله گنجانده شود. اینجا جایی است که تمرین واحد 1 بازمی‌گردد. «تمام درمان‌های سرطان برای همه سرطان‌ها» غیرقابل‌قبول بود و «آسپرین 30 تا 300 میلی‌گرم برای سکته مغزی ایسکمیک» قابل‌قبول بود، و آنچه آن‌ها را از هم جدا می‌کرد دقیقاً این بود: آیا جمعیت‌ها و مداخله‌ها به اندازه کافی مشابه هستند که میانگین آن‌ها معنایی داشته باشد. **قاعده संक्रमنیت همان شهودی است که به یک الزام رسمی تبدیل شده است.** ### پیوستگی **سازگاری یعنی توافق میان شواهد مستقیم و غیرمستقیم برای یک مقایسه واحد.** این پیامد آماری بررسی‌پذیر تعدی‌پذیری است: اگر تعدی‌پذیری برقرار باشد، شواهد مستقیم و غیرمستقیم باید تا حد شانس با هم بخوانند. در مثال کارشده: - **تفکیک گره** برای A در مقابل B: مستقیم 0.877، غیرمستقیم 0.885، $p = 0.97$. هیچ شواهدی از ناسازگاری وجود ندارد. - **مدل تعامل طرح تا درمان،** آزمون کلی: $Q = 0.93$ با 2 درجه آزادی، $p = 0.63$. یک شبکهٔ سازگار لزوماً معتبر نیست. **آزمون‌های سازگاری قدرت کمی دارند**، به‌ویژه وقتی در هر مقایسه تنها چند آزمون انجام می‌شود، و یک شبکه می‌تواند کاملاً سازگار و در عین حال کاملاً غیرانتقالی باشد اگر یک تعدیل‌کنندهٔ اثر واحد در همه‌جا به‌طور نامتوازن در یک جهت قرار گیرد. قبولی در آزمون صرفاً اطمینان‌بخش است، نه اثبات. واحد 8 مدل‌ها و تشخیص‌های ناسازگاری را به‌طور مفصل پوشش می‌دهد. ## هندسه شبکه شبکه را قبل از تحلیل رسم کنید: گره‌ها درمان‌ها هستند، یال‌ها مقایسه‌های مستقیم هستند، ضخامت یال‌ها تعداد کارآزمایی‌ها است و اندازه گره‌ها تعداد بیماران است. به دنبال چه چیزی باشید: - **آیا شبکه متصل است؟** یک مؤلفهٔ قطع‌ارتباط‌شده را نمی‌توان با سایر اجزا مقایسه کرد، صرف‌نظر از آنچه نرم‌افزار چاپ می‌کند. - **کدام مقایسه‌ها شواهد را در خود دارند؟** یک شبکه ستاره‌ای، همه‌چیز در برابر دارونما و هیچ‌چیز به‌صورت رودررو، هیچ مدرک مستقیمی برای هیچ مقایسه فعالی ندارد و کاملاً به انتقالی بودن استدلال متکی است. - **آیا حلقه وجود دارد؟** تنها حلقه‌های بسته امکان بررسی سازگاری را فراهم می‌کنند. یک ستاره هیچ حلقه‌ای ندارد، بنابراین فرض مرکزی آن اصلاً قابل بررسی نیست. - **شبکه در کجا ضعیف است؟** یک آزمایش کوچک روی یک لبه پل می‌تواند بر بسیاری از برآوردها غلبه کند. **نحوه‌ی تعریف درمان‌ها به صورت گره‌ها یک تصمیم است، نه یک واقعیت.** آیا دو دوز از یک داروی واحد یک گره است یا دو گره؟ آیا یک کلاس دارویی یک گره است؟ تفکیک بیش از حد دقیق، شبکه‌ای پراکنده و گسسته به جا می‌گذارد؛ ادغام بیش از حد درشت، با گردآوری چیزهایی که قابل تعویض نیستند، transitivity را از بین می‌برد. **در پروتکل تصمیم بگیرید، آن را توجیه کنید و گزینه‌ی جایگزین را در یک تحلیل حساسیت بیازمایید.** ## استخراج داده‌ها برای یک شبکه استخراج دشوارتر از بازبینی جفتی است و اشتباه در آن پرهزینه است، زیرا در مرحله تحلیل کشف می‌شود. **داده‌های سطح بازو برای هر بازوی هر آزمایش**، نه فقط دو بازوی مورد علاقه. یک آزمایش سه‌بازویی سه مقایسه ارائه می‌دهد که از طریق بازوی مشترک همبسته هستند و تحلیل نیاز دارد که بازوها به‌درستی این موضوع را مدیریت کنند. **درمان‌ها در همه مطالعات به شکل یکسان کدگذاری شوند**، با یک واژگان کنترل‌شده واحد. «چسب NRT»، «چسب نیکوتین» و «نیکوتین پوستی» باید به یک گره واحد برسند، و این تصمیم از پیش گرفته شود. فهرست بررسی، از راهنمای **DECiMAL**: | مورد | یادداشت‌ها | |---|---| | اطلاعات کتاب‌شناختی | شناسه‌ی کارآزمایی، تا گزارش‌های متعدد از یک کارآزمایی به هم متصل شوند. | | ویژگی‌های کارآزمایی | طراحی، **تعداد بازوها**، تعداد مراکز، کشور، سال | | ویژگی‌های بیمار | **سطح مطالعه و سطح بازو**؛ این‌ها جدول संक्रमتی هستند. | | مداخلات | دوز، مدت، روش، مداخلات همراه؛ تعریف گره | | نتایج | پیوسته یا گسسته، تجمعی یا 2 در 2، نقطه پایانی یا تغییر از خط پایه | | خطر سوگیری | بر اساس نتیجه، بر اساس مطالعه | نصیحت‌های عملی که خود را جبران می‌کنند: - **ابتدا نرم‌افزار تحلیل را انتخاب کنید.** چیدمان داده‌ی مورد انتظار، قالب استخراج را تعیین می‌کند. بازسازی استخراجی که تکمیل شده است، دردسرساز است. - **پیش از ساختن فرم، نمونه‌ای از مطالعات واجد شرایط را مرور کنید**، تا فرم با آنچه مقالات واقعاً گزارش می‌کنند هم‌خوان باشد. - **ارزیابان را کالیبره کنید**، روی چند مطالعه پیش از شروع و یک بار هم در میانه کار. - **قالب گسترده**، یک سطر برای هر مطالعه، با برگه‌های کاری جداگانه برای ویژگی‌های مطالعه، داده‌های سطح بازو و خطر سوگیری. - **کنترل کیفیت و پاک‌سازی داده‌ها اختیاری نیستند.** یک شمارش رویداد اشتباه تایپ‌شده در یک کارآزمایی پل‌زنی در سراسر شبکه پخش می‌شود. ## پروتکل هر آنچه یک پروتکل جفتی دارد، به‌علاوه: 1. **درمان‌ها و نحوهٔ گروه‌بندی آن‌ها در گره‌ها**، همراه با توجیه 2. **جئومتری مورد انتظار شبکه** و اقداماتی که در صورت قطع آن انجام خواهد شد 3. **ارزیابی انتقالی**: کدام تعدیل‌کننده‌های اثر جدول‌بندی خواهند شد 4. **مدل**: اثرات ثابت یا تصادفی، فراوان‌گرا یا بیزی، و پیش‌توزیج‌ها در صورت بیزی بودن 5. **چگونگی ارزیابی ناسازگاری**، به صورت موضعی و کلی، و اینکه اگر یافت شد چه خواهد شد 6. **درمان‌ها چگونه رتبه‌بندی خواهند شد** و این رتبه‌بندی چگونه ارائه خواهد شد. 7. **چگونه قطعیت ارزیابی خواهد شد**، که واحد 10 است 8. **تحلیل‌های حساسیت**: تعاریف جایگزین گره، حذف کارآزمایی‌های با خطر بالای سوگیری، پیش‌توزیعات جایگزین آن را ثبت کنید و با **PRISMA-NMA** گزارش دهید. ## فرکانسی یا بائیزی هر دو مورد استفاده قرار می‌گیرند و هر دو معتبر هستند. شبکه‌ای متا-تحلیل فراوانی‌گرا سریع است، نیازی به پیش‌پارامترها ندارد و در نمونه‌گیرهای خانواده `netmeta` پیاده‌سازی شده است؛ فراتحلیل شبکه‌ای بایسی به‌طور طبیعی با مدل‌های پیچیده و همبستگی چندشاخه‌ای سروکار دارد، مستقیماً بیانیه‌های احتمالی درباره رتبه‌بندی تولید می‌کند و در نمونه‌گیرهای خانواده `gemtc`، `multinma` و BUGS پیاده‌سازی شده است. واحدهای 8 و 9 هر دو را توسعه می‌دهند. انتخاب به ندرت بر برآوردهای نقطه‌ای تأثیر زیادی دارد. این انتخاب آنچه را که می‌توانید دربارهٔ آن‌ها بگویید و میزان توجیهاتی را که باید ارائه دهید، تغییر می‌دهد. ## درک خود را بررسی کنید 1. توضیح دهید چرا مقایسه بازوهای A یک مجموعه آزمایش‌ها با بازوهای B مجموعهٔ دیگر یک مقایسه تصادفی نیست و نام بُردار فرضیه‌ای را که روش بوخر حفظ می‌کند، ذکر کنید. 2. با در نظر گرفتن $\ln OR_{A \text{ vs } C} = 0.55$ ($SE\ 0.15$) و $\ln OR_{B \text{ vs } C} = 0.20$ ($SE\ 0.22$)، نسبت شانس غیرمستقیم برای A در مقابل B را همراه با فاصله اطمینان 95% آن محاسبه کنید و درمان مورد حمایت را مشخص کنید. 3. توضیح دهید چرا برآورد غیرمستقیم لزوماً از برآورد مستقیمی که بر اساس مقدار مشابهی از داده‌ها ساخته شده، کم‌دقت‌تر است. 4. در هر جمله به‌طور جداگانه همگنی، عبوری بودن و سازگاری را مشخص کنید و بگویید کدام‌یک از این سه قابل آزمون نیست. 5. یک شبکه شش داروی ضدافسردگی را مقایسه می‌کند. کارآزمایی‌های داروی A بیماران بستری مبتلا به افسردگی شدید را جذب کردند؛ کارآزمایی‌های داروی B بیماران سرپایی مبتلا به افسردگی خفیف را جذب کردند؛ هر دو از کنترل‌های دارونما استفاده کردند. بگویید کدام فرض به خطر افتاده است و جدولی را که برای ارزیابی آن می‌سازید، توصیف کنید. 6. توضیح دهید چرا یک شبکه‌ی ستاره‌ای‌شکل، که در آن هر درمان تنها در برابر دارونما مقایسه می‌شود، قابل بررسی برای سازگاری نیست و این موضوع چه معنایی برای نحوه‌ی گزارش نتایج آن دارد. 7. در مثال عملی بازهٔ مستقیم برای A در مقابل B برابر 0.655 تا 1.175 و بازهٔ شبکه‌ای برابر 0.698 تا 1.111 است. توضیح دهید این دقت اضافی از کجا آمده و چه چیزی باید برقرار باشد تا معتبر محسوب شود. 8. تفکیک گره برای یک مقایسه $p = 0.97$ می‌دهد. یک جمله تفسیر بنویسید، و بگویید این چه چیزی را اثبات **نمی‌کند**. 9. یک تیم بازبینی پیشنهاد می‌کند که سه دوز از یک دارو را به‌عنوان یک گره واحد در نظر بگیریم. استدلال موافق و استدلال مخالف را ارائه دهید و بیان کنید که چه چیزی را در پروتکل قرار می‌دهید. 10. چهار مورد را فهرست کنید که فرم استخراج شبکه‌ای فراتحلیل به آن نیاز دارد و فرم جفتی ندارد، و بگویید هر یک چه کاربردی دارد. ## مطالعه بیشتر - Bucher HC, Guyatt GH, Griffith LE, Walter SD. The results of direct and indirect treatment comparisons in meta-analysis of randomized controlled trials. *J Clin Epidemiol*. 1997;50(6):683-691. - Salanti G. Indirect and mixed-treatment comparison, network, or multiple-treatments meta-analysis: many names, many benefits, many concerns. *Res Synth Methods*. 2012;3(2):80-97. - Cipriani A, Higgins JPT, Geddes JR, Salanti G. Conceptual and technical challenges in network meta-analysis. *Ann Intern Med*. 2013;159(2):130-137. - Hutton B, Salanti G, Caldwell DM, et al. The PRISMA extension statement for reporting of systematic reviews incorporating network meta-analyses (PRISMA-NMA). *Ann Intern Med*. 2015;162(11):777-784. - Jansen JP, Naci H. Is network meta-analysis as valid as standard pairwise meta-analysis? *BMC Med*. 2013;11:159. - Mills EJ, Thorlund K, Ioannidis JPA. Demystifying trial networks and network meta-analysis. *BMJ*. 2013;346:f2914.