مطالعهٔ ترکیبی مطالعات مشاهده‌ای: پاسخ‌بهٔ دُز و شیوع

تا کنون همه چیز دو گروه را مقایسه کرده است. این واحد دو ترکیب را پوشش می‌دهد که چنین نیستند: شکل یک رابطه در طول یک قرارگیری پیوسته و میزان فراوانی یک پدیده. هر دو عمدتاً مشاهده‌ای هستند و واحد با بررسی اینکه این موارد چه تغییراتی ایجاد می‌کنند به پایان می‌رسد.

بخش 1. فراتحلیل پاسخ به دوز

پرسش

رابطهٔ دُز تا پاسخ رابطه‌ای است بین مقدار یک عامل مواجهه و اندازهٔ اثر مشاهده‌شده. مثال‌های تثبیت‌شده: تعداد سیگار در روز و سرطان ریه، تعداد دقیقه‌های فعالیت بدنی در هفته و مرگ‌ومیر، میزان سرب خون و IQ در کودکان.

«آیا فعالیت بدنی مرگ‌ومیر را کاهش می‌دهد؟» پرسش اشتباهی است. کمیت‌های جالب این هستند: میزان کاهش در هر واحد؛ جایی که منحنی شیب‌دارتر است؛ اینکه آیا آستانه‌ای وجود دارد؛ اینکه آیا به یک سطح ثابت می‌رسد. هیچ‌یک از این‌ها با دوگانه‌سازی قرار گرفتن در معرض حفظ نمی‌شوند.

دو ویژگی تکرار می‌شوند:

معمولاً مقیاس دوز لگاریتمی مناسب است. این مقیاس ناحیه‌ای را که پاسخ به‌سرعت تغییر می‌کند گسترش می‌دهد و ناحیه دوزهای بالا را که تغییرات بزرگ تأثیر اندکی دارد فشرده می‌سازد.

بسیاری از روابط سیگموئیدی هستند، نه خطی. تنها پس از بررسی، خطی بودن را فرض کنید و بررسی را روی مقیاس لگاریتمی انجام دهید.

چرا رویکردهای بدیهی اشتباه هستند

مطالعات تقریباً هرگز روند به ازای هر واحد را گزارش نمی‌کنند. آن‌ها دسته‌بندی‌ها یا کوانتایل‌ها را گزارش می‌کنند که هر کدام در مقایسه با یک مرجع هستند:

رویکرد اشتباه 1: ادغام دسته‌بندی‌ها

مجموع‌بندی چهار برآورد غیرمرجع، گویی که آن‌ها چهار مطالعه مستقل هستند، عدد 1.22 (0.96 تا 1.55) را می‌دهد.

آنها مستقل نیستند. هر یک از آن‌ها بر اساس همان گروه مرجع محاسبه شده‌اند. آن‌ها رویدادها و زمان-فردی گروه مرجع را مشترکاً دارند، بنابراین با هم همبسته هستند و در نظر گرفتن آن‌ها به‌عنوان مستقل، واریانس را دست‌کم نشان می‌دهد و بازه‌ای بی‌معنی تولید می‌کند.

رویکرد اشتباه 2: ادغام دسته‌های افراطی

فقط بالاترین را در مقابل پایین‌ترین دسته‌بندی در نظر بگیرید، بقیه را کنار بگذارید و مطالعات را با هم تجمیع کنید. رایج است و از دو جهت اشتباه است:

• هر سطح نوردهی میانی دور ریخته می‌شود که شامل بیشتر اطلاعات و تمام شکل است.
• قدرت آماری از دست می‌رود، زیرا تحلیل اکنون از دو گروه از میان پنج گروه استفاده می‌کند.
• مقایسه حتی بین مطالعات یکسان نیست: «بالاترین دسته» در یک مطالعه ممکن است در مطالعهٔ دیگر در میانه باشد.

رویکرد دو مرحله‌ای

مرحله 1: تبدیل دوزها به واحدهای قابل مقایسه

مطالعات میزان مواجهه را به‌طور متفاوت گزارش می‌کنند: وعده‌های غذایی در هفته، وعده‌های غذایی در روز، گرم در روز و دسته‌بندی‌هایی با انتهای باز. قبل از هر چیز همه را به یک واحد تبدیل کنید.

مطالعه‌ای که یافته‌ها را در قالب دسته گزارش می‌کند باید یک مقدار دوز برای هر دسته هم داشته باشد، معمولاً نقطه میانی، یا میانه همان دسته اگر گزارش شده باشد. برای بالاترین دسته که انتهای باز دارد («بیش از 7 وعده در هفته») قرارداد رایج این است که نقطه میانی بازه‌ای به پهنای 1.5 برابر دسته پیشین را به آن نسبت دهیم، و این انتخاب را در تحلیل حساسیت بیازماییم.

مرحله 2: برآورد روند خاص مطالعه

در هر مطالعه، یک روند را در دسته‌بندی‌های آن برازش کنید و همبستگی ناشی از گروه مرجع مشترک را در نظر بگیرید. این برآورد روند با کمترین مربعات تعمیم‌یافته است و به بیش از نسبت‌های خطر منتشرشده نیاز دارد:

1. تعداد شرکت‌کنندگان یا سال‌های نفر در هر دسته
2. تعداد رویدادها یا موارد در هر دسته
3. دوز نسبت‌داده‌شده برای هر دسته

تعدادها همان چیزی هستند که به روش امکان بازسازی همبستگی بین برآوردهای دسته‌ای را می‌دهند. اگر یک مقاله تنها خطرهای نسبی و فواصل اطمینان را بدون تعدادها گزارش کند، معمولاً آن مطالعه نمی‌تواند وارد تحلیل پاسخ به دوز شود. این رایج‌ترین دلیل برای حذف است و ارزش دارد قبل از نهایی کردن طرح به آن توجه شود.

نوع مطالعه نیز اهمیت دارد، زیرا تعیین می‌کند که همبستگی چگونه بازسازی می‌شود: شیوع تجمعی، نرخ شیوع یا مطالعه مورد-شاهدی.

library(dosresmeta)
dosresmeta(formula = logrr ~ dose, id = id, type = type,
           cases = cases, n = n, se = se, data = d,
           proc = "2stage", method = "reml")

مرحله 3: تجمیع روندها

روندهای خاص هر مطالعه سپس مانند هر برآورد دیگری فراتحلیل می‌شوند.

مجموع (اثرات تصادفی، درسیمونیان-لِیر): RR = 1.25 (1.12 تا 1.40) در هر وعده در روز، با $Q = 7.1$ در 2 درجه آزادی، $p = 0.029$، $I^2 = 71.8\%$.

توجه کنید که این گروه کوچک چه می‌کند. این گروه در جهت مخالف اشاره می‌کند، کم‌دقت‌ترین است و تقریباً تمام ناهمگنی را ایجاد می‌کند. روند تلفیقی خلاصه‌ای از سه مطالعه‌ای است که با هم هم‌نظر نیستند و گزارش صادقانه این را بیان می‌کند، به‌جای اینکه 1.25 را طوری ارائه دهد که گویی قطعی است.

تفسیر و ارائه یک روند

روند به‌ازای هر واحد یک بیانیهٔ بالینی نیست. آن را با یک ضریب تبدیل در مقیاس لگاریتمی مجدداً مقیاس‌بندی کنید:

$RR_{\text{new}} = \exp\left(\ln(RR) \times \text{conversion factor}\right)$

بر اساس میانگین روند 1.25 در هر وعده در روز:

دو هشدار. یک ضریب تبدیل منفی مرزهای بازه را معکوس می‌کند، بنابراین حدهای پایین و بالا جابه‌جا شده و باید قبل از گزارش‌دهی مجدداً مرتب شوند. و بازمقیاس‌سازی فرض می‌کند روند در بازه‌ای که بازمقیاس می‌کنید خطی است؛ اعمال ضریب $10$ بر روند واحد به واحد برآوردشده بین 0 و 2 واحد، برون‌یابی است، نه نتیجه.

سپس آن را به یک اثر مطلق تبدیل کنید، دقیقاً همان‌طور که در واحد 4 آمده است. با خطر جمعیت 41 در هر 1000 نفر طی 10 سال و RR تلفیقی 0.78 (0.72 تا 0.84):

9 رویداد کمتر به ازای هر 1000 نفر در طول 10 سال (11 رویداد کمتر تا 7 رویداد کمتر)

جدول خلاصه یافته‌های GRADE نیازمند نمایش هم‌زمان کنتراست، خطر پایه، افق زمانی و رتبه قطعیت است. روند نسبی به‌تنهایی برای اقدام کردن کافی نیست.

مدل‌های غیرخطی

خطی بودن یک فرض است و اغلب فرضی نادرست. رویکرد استاندارد استفاده از اسپلاین‌های مکعبی محدود است که گره‌ها در درصدهای ثابت توزیع دوز، معمولاً دهم، پنجاهم و نودم، قرار دارند.

library(rms)
knots <- quantile(d$dose, c(0.10, 0.50, 0.90))
dosresmeta(formula = logrr ~ rcs(dose, knots), id = id, type = type,
           cases = cases, n = n, se = se, data = d)

چندجمله‌ای‌های کسری انتخاب رایج دیگری هستند. موقعیت گره‌ها را گزارش کنید، منحنی برازش‌شده را همراه با باند اطمینان آن نشان دهید و به جای ارائه منحنی به‌گونه‌ای که گویی فاقد هرگونه فرض است، اصطلاحات غیرخطی را آزمون کنید. یک رویکرد تک‌مرحله‌ای مبتنی بر مدل‌های ترکیبی نیز در دسترس است و داده‌های پراکنده را بهتر از روش دو‌مرحله‌ای مدیریت می‌کند.

بخش دوم. فراتحلیل فراوانی و نسبت‌ها

پرسش

شیوع نسبت جمعیت دارای یک ویژگی در یک دورهٔ معین است. دلایل تجمیع آن: برآوردهای جهانی یا منطقه‌ای، مقایسه بین محیط‌ها، دقت بیشتر و تغییر در طول زمان.

نتیجه یک نسبت است، نه یک مقایسه. این آمار را تغییر می‌دهد.

چرا نمی‌توان نسبت‌ها را به‌سادگی تجمیع کرد

داده‌ها دوجمله‌ای هستند. دو ویژگی رویکرد استاندارد را نقض می‌کنند:

The variance depends on the proportion, $\text{Var}(p) = p(1-p)/n$, so it is largest at 0.5 and shrinks toward the boundaries. The usual meta-analysis assumption of a variance independent of the estimate fails.

تقریب نرمال در نزدیکی صفر و یک شکست می‌خورد. فواصل اطمینان ممکن است زیر صفر یا بالای یک امتداد یابند، که پاسخی ممکن نیست. در خود صفر یا یک واریانس برابر صفر است و اصلاً نمی‌توان فاصله را محاسبه کرد، بنابراین برخی نرم‌افزارها مطالعات مرزی را بی‌صدا حذف می‌کنند.

پاسخ یک تبدیل تثبیت‌کننده واریانس است: تبدیل، تجمیع، تبدیل معکوس.

گزینه‌ها

یک مثال کاربردی

هشت مطالعه شیوع، که در یکی از آن‌ها هیچ موردی مشاهده نشد:

library(meta)
metaprop(events, n, data = d, sm = "PLOGIT", method = "GLMM")

تخمین از 5.8% به 8.6% تغییر می‌کند که تنها به دلیل تبدیل است، یک تفاوت نسبی تقریباً 50%. مطالعهٔ هشتم دلیل این است: در مدل لاجیت اصلاح پیوستگی اعمال می‌شود که 0/88 را به 0.6% ضمنی تبدیل می‌کند و برآورد تلفیقی را بالا می‌برد؛ مدل ترکیبی صفر را همان‌طور که هست، صفر در نظر می‌گیرد.

روش را به نام گزارش کنید. «شیوع تلفیقی 8% بود» قابل بازتولید نیست.

همگونی در فراتحلیلهای شیوع

$I^2$ بالاتر از 90% طبیعی است و این یک نقص در تحلیل نیست. شیوع واقعاً بین کشورها، محیط‌ها، چارچوب‌های نمونه‌گیری، تعاریف مورد، ابزارهای اندازه‌گیری و دهه‌ها متفاوت است. این مطالعات مقادیر متفاوتی را برآورد می‌کنند.

سه پیامد:

پرسش کنید که آیا اصلاً باید داده‌ها را تجمیع کرد. یک عدد واحد که برآوردهای شیوع را از 1.7% تا 16.7% خلاصه می‌کند ممکن است از نداشتن هیچ عددی بدتر باشد، زیرا بدون فاصله اطمینانیش نقل خواهد شد.

به برآوردهای لایه‌بندی‌شده اولویت دهید. برحسب منطقه، برحسب محیط، برحسب تعریف مورد و برحسب دوره. معمولاً متا-رگرسیون بر این ویژگی‌ها تحلیلی آموزنده است و رقم کلی تلفیقی کمترین میزان اطلاعات را دارد.

یک بازهٔ پیش‌بینی و بازهٔ مشاهده‌شده را ارائه دهید. این‌ها به خواننده می‌گویند در موقعیت جدید چه انتظاری باید داشته باشد، همان چیزی که می‌خواستند بدانند.

خطر سوگیری و گزارش‌دهی

چک‌لیست ارزیابی نقادانه JBI برای مطالعات شیوع، ابزار استاندارد است: چارچوب نمونه‌گیری مناسب، جذب مناسب، حجم نمونه کافی، محیط و شرکت‌کنندگان توصیف‌شده، پوشش کافی، اندازه‌گیری معتبر و قابل‌اعتماد، تحلیل آماری مناسب، نرخ پاسخ‌گویی کافی.

یک بررسی از 235 فراتحلیل شیوع منتشرشده نشان داد:

• 23% پروتکل ثبت‌شده‌ای داشتند.
• 80% کیفیت مطالعات واردشده را ارزیابی کردند
• 4% قطعیت شواهد را ارزیابی کردند
• 94% از مدل اثرات تصادفی استفاده کردند.
• 75% معیار واریانس را گزارش نکردند.
• 70% گزارش نکردند که داده‌ها چگونه تبدیل شده‌اند.
• $I^2$ در 95% گزارش شد.
• تفاوت‌انگاری انتشار در 48% بررسی شد.

دو خط پررنگ دلیل اهمیت مثال عملی بالا هستند. بیشتر این ادبیات دو گزینه‌ای را که بیشترین تأثیر را بر پاسخ آن دارند گزارش نمی‌کند.

بخش 3. تفاوت شواهد مشاهده‌ای در چیست؟

هفت تفاوت، هر یک با یک پیامد عملی.

جست‌وجو سخت‌تر است

هیچ فیلتر جستجوی معتبری برای مطالعات مشاهده‌ای وجود ندارد که قابل مقایسه با فیلترهای کارآزمایی باشد. دقت پایین است، حجم غربالگری بالا است و بررسی فهرست منابع و جستجوی استنادها اهمیت بیشتری دارد. تحلیل‌های مشاهده‌ای مرتبط نیز در مقالات مربوط به کارآزمایی‌ها به‌عنوان تحلیل‌های ثانویه یا پایه‌ای پنهان شده‌اند.

2. مخدوش‌کنندگی، نه صرفاً سوگیری

مطالعات به‌صورت تصادفی نیستند، بنابراین عوامل پیش‌آگهی متعادل نیستند. تعدیل تنها بر متغیرهای عامل مخدوش‌گر‌ای که اندازه‌گیری شده‌اند اثر می‌گذارد؛ هیچ روشی متغیرهای اندازه‌گیری‌نشده را در نظر نمی‌گیرد. هم‌مداخلی باقیمانده با اندازه و جهت نامعلوم در هر برآوردی وجود دارد و تجمیع بیست مطالعه آن را کاهش نمی‌دهد. این کار تنها میانگین آن را محاسبه می‌کند و اگر همان هم‌مداخلی در همهٔ بیست مطالعه اندازه‌گیری نشده باشد، تجمیع باعث می‌شود برآورد مغرضانه دقیق به نظر برسد.

به همین دلیل GRADE شواهد مشاهده‌ای را برای یک پرسش مداخله‌ای با اطمینان پایین آغاز می‌کند و همان‌طور که در واحد 2 توضیح داده شد، برای پرسشی درباره پیش‌آگهی کلی که کوهورت طراحی مناسبی است، این کار را انجام نمی‌دهد.

3. بزرگ‌تر لزوماً بهتر نیست

یک پایگاه داده بزرگ اداری برآورد دقیقی ارائه می‌دهد که ممکن است به‌شدت دچار آمیختگی باشد. یک مطالعه کوچک‌تر با اندازه‌گیری دقیق عوامل عامل مخدوش‌گر و نتایج تأییدشده ممکن است به حقیقت نزدیک‌تر باشد.

در یک فراتحلیل این یک مشکل واقعی است، زیرا وزن‌دهی معکوس واریانس بیشترین وزن را به پایگاه داده بزرگ می‌دهد. دقت، اعتبار نیست و طرح وزن‌دهی نمی‌تواند آن‌ها را از هم متمایز کند. یک تحلیل حساسیت اجرا کنید که بر اساس خطر سوگیری وزن‌دهی کند، یا مطالعاتی را که کامل‌ترین تعدیل مداخله‌گرها را دارند محدود کنید و ببینید آیا پاسخ همچنان برقرار است.

4. طرح‌ها متفاوت هستند

گروه‌های آینده‌نگر، گروه‌های گذشته‌نگر، مطالعات مقطعی، مطالعات مورد-شاهدی، داده‌های پایه و پیگیری از کارآزمایی‌ها و ثبت‌ها همگی به پرسش‌های ظریفاً متفاوتی پاسخ می‌دهند و دارای سوگیری‌های متفاوتی هستند. از پیش مشخص کنید کدام طرح‌ها واجد شرایط هستند و قبل از ترکیب آن‌ها (در صورت ترکیب)، آن‌ها را به‌طور جداگانه تحلیل کنید.

5. برآوردها یکسان نیستند.

مطالعات گزارش می‌دهند خطر‌های نسبی خام، خطر‌های نسبی تعدیل‌شده، نسبت‌های شانس، نسبت‌های خطر و نسبت‌های نرخ بروز را که هر یک برای مجموعه‌ای متفاوت از متغیرهای تعدیل‌کننده تعدیل شده‌اند. همان‌طور که در واحد 2 آمده است:

• برآوردهای تعدیل‌شده را با برآوردهای تعدیل‌نشده ترکیب نکنید.
• مطالعات را بر اساس مجموعهٔ تنظیمات گروه‌بندی کرده و متغیرهای عامل مخدوش‌گرٔ هر مطالعه را گزارش کنید.
• دو نسبت خطر تعدیل‌شده که برای متغیرهای مختلف تعدیل شده‌اند، چیزهای متفاوتی را برآورد می‌کنند.

6. ناهمگنی بالا است

آن را انتظار داشته باشید و به جای اینکه آن را مانعی بدانید، آن را موضوع مطالعه قرار دهید. تفاوت میان محیط‌ها، دوره‌ها و جمعیت‌ها اغلب آموزه‌ترین بخش نتیجه است.

7. در اینجا متا-رگرسیون مفیدتر است.

از آنجا که تغییرپذیری بین مطالعات زیاد است و اغلب به‌طور سیستماتیک با ویژگی‌های مطالعه مرتبط است، متا-رگرسیون در یک ترکیب مشاهداتی بیش از یک ترکیب کارآزمایی توضیح می‌دهد. هشدارهای بخش 4 همچنان برقرارند: واحد تحلیل مطالعه است، مقایسه‌ها مشاهداتی هستند و سوگیری تجمیع در کمین است.

گزارش با MOOSE در کنار PRISMA.

درک خود را بررسی کنید

1. یک مرور، برآوردهای چهار دسته غیرمرجع را از یک مطالعهٔ گروهی چنان گردآوری می‌کند که گویی چهار مطالعهٔ مجزا هستند. خطای آماری را دقیقاً بیان کنید.
2. دو مشکل مجزا را توضیح دهید که در آن تنها بالاترین در برابر پایین‌ترین دستهٔ میزان مواجهه با هم مقایسه می‌شوند.
3. سه مقدار مورد نیاز برای هر دستهٔ قرارگیری در معرض در یک تحلیل پاسخ‌دوز دو مرحله‌ای را فهرست کنید و توضیح دهید هر یک چه کاربردی دارد. سپس بگویید در مورد مطالعه‌ای که تنها خطرهای نسبی و فاصله‌های اطمینان را گزارش کرده است، چه کاری انجام می‌دهید.
4. روند تلفیقی 1.25 (1.12 تا 1.40) در هر وعده در روز است. آن را برای اختلاف 2 وعده در هفته بازتنظیم کنید و فرضیه‌ای را که بر آن تکیه کرده‌اید بیان کنید.
5. در مثال پاسخ به دوز، یک گروه کوچک خلاف جهت دو گروه بزرگ اشاره می‌کند. توضیح دهید چگونه برآورد تلفیقی را گزارش خواهید کرد.
6. توضیح دهید چرا واریانس یک نسبت به خود آن نسبت بستگی دارد و وقتی نسبتی نزدیک به صفر بدون انجام تبدیلات با هم تجمیع می‌شود چه اشتباهی رخ می‌دهد.
7. همان هشت مطالعه نرخ شیوع تلفیقی بین 5.8% تا 8.6% را بسته به روش ارائه می‌دهند. مطالعهٔ مسئول این تفاوت را شناسایی کرده و سازوکار آن را توضیح دهید.
8. یک سنتز فراوانی گزارش می‌دهد $I^2 = 94\%$ و یک برآورد تلفیقی برابر با 8.4% (95% CI: 5.1% تا 13.2%). بنویسید به جای آن چه چیزی را ارائه می‌دادید و چرا.
9. توضیح دهید چرا یک فراتحلیل از بیست مطالعه مشاهده‌ای که همگی در اندازه‌گیری یک عامل عامل مخدوش‌گر مشترک ناکام مانده‌اند، نتیجه‌ای دقیق اما نادرست به دست می‌دهد و نام تحلیلی را که این مشکل را آشکار می‌سازد، ذکر کنید.
10. یک بازبین می‌گوید که در سنتز شما باید پایگاه دادهٔ 400,000 رکوردی را بیشتر در نظر بگیرید، زیرا بیشترین اطلاعات را دارد. پاسخ خود را بنویسید.

مطالعه بیشتر

• Orsini N, Bellocco R, Greenland S. Generalized least squares for trend estimation of summarized dose-response data. Stata J. 2006;6(1):40-57.
• Crippa A, Orsini N. Multivariate dose-response meta-analysis: the dosresmeta R package. J Stat Softw. 2016;72(1):1-15.
• Barendregt JJ, Doi SA, Lee YY, Norman RE, Vos T. Meta-analysis of prevalence. J Epidemiol Community Health. 2013;67(11):974-978.
• Schwarzer G, Chemaitelly H, Abu-Raddad LJ, Rücker G. Seriously misleading results using inverse of Freeman-Tukey double arcsine transformation in meta-analysis of single proportions. Res Synth Methods. 2019;10(3):476-483.
• Munn Z, Moola S, Lisy K, Riitano D, Tufanaru C. Methodological guidance for systematic reviews of observational epidemiological studies reporting prevalence and incidence data. Int J Evid Based Healthc. 2015;13(3):147-153.
• Stroup DF, Berlin JA, Morton SC, et al. Meta-analysis of observational studies in epidemiology: a proposal for reporting (MOOSE). JAMA. 2000;283(15):2008-2012.
• Greenland S, Longnecker MP. Methods for trend estimation from summarized dose-response data. Am J Epidemiol. 1992;135(11):1301-1309.