فراتحلیل شبکه‌ای: مدل‌ها و گزارش‌دهی

واحد هفت شبکه را ساخت و فرضیات را بیان کرد. این واحد درباره مدل‌هایی است که به آن می‌نشینند و خروجه‌هایی که اشتباه خوانده می‌شوند.

فرکانسی یا بیزی

این دو چارچوب در معنای احتمالات با یکدیگر تفاوت دارند. فراوانی‌گرایان احتمال را به فرض‌ها یا کمیت‌های مجهول ثابت نسبت نمی‌دهند؛ اما بایزگرایان این کار را انجام می‌دهند و احتمال را به‌عنوان روشی کلی برای بیان عدم‌قطعیت دربارهٔ هر چیزی در نظر می‌گیرند.

در عمل، برای شبکه‌ای متا‌تحلیل، این تفاوت کمتر از آن چیزی است که ادبیات نشان می‌دهد. کارهای تجربی و شبیه‌سازی نشان می‌دهند که شبکه‌ای متا‌تحلیل فراوانی و شبکه‌ای متا‌تحلیل بایسین با پیش‌فرض‌های مبهم به نتایج یکسانی می‌رسند. اگر هر دو را اجرا کردید و نتایجشان با هم متفاوت بود، به دنبال خطای کدنویسی یا یک پیش‌فرض تأثیرگذار باشید، نه یک نتیجه فلسفی.

آنچه پیاده‌سازی‌های بایری به‌واقع اضافه می‌کنند، انعطاف‌پذیری است:

آن سطر آخر ارزش توجه دارد. در مدل اثرات تصادفی، $\tau^2$ برآورد می‌شود، نه اینکه معلوم باشد. MCMC به‌طور خودکار عدم‌قطعیت آن را در خود جمع می‌کند. فراتحلیل شبکه‌ای فراوانی‌گرا معمولاً یک برآورد نقطه‌ای را وارد می‌کند و عدم‌قطعیت را اندکی دست‌کم می‌گیرد، که همین مسئله است که بازه هارتونگ-ناپ در تحلیل جفتی به آن می‌پردازد.

نکتهٔ اصلی: از هر روشی که می‌توانید از آن دفاع کنید استفاده کنید. وقتی واقعاً به یکی از قابلیت‌های بالا نیاز دارید به روش بایزین روی بیاورید و وقتی این کار را انجام می‌دهید، انتظار داشته باشید که پیش‌پارامترها را توجیه کنید، زیرا پیش‌پارامترهای اطلاعاتی دربارهٔ نسبت اثرات نیازمند توجیه ویژه هستند و ناهار رایگان نیستند.

ترکیب کنتراست و ترکیب بازو

انتخاب مدل‌سازی مهم‌تر است و این با انتخاب چارچوب یکسان نیست.

سنتز کنتراست. داده‌ها کنتراست‌های درون‌مطالعه‌اند: نسبت‌های شانس لگاریتمی و تفاوت‌های میانگین. هر مطالعه یک مقایسه را ارائه می‌دهد و ناهمگنی بر روی کنتراست مدل‌سازی می‌شود. این مدل غالب در هر دو فراتحلیل دوتایی و شبکه‌ای است.

سنتز شاخه. داده‌ها مقادیر مطلق در سطح شاخه هستند: لگ odds، میانگین‌ها. هر شاخه مشارکت می‌کند و مدل شاخه‌ها را در مطالعات مختلف تجمیع می‌کند.

این تفاوت به یک دلیل اهمیت دارد:

سنتز تضادی تنها بر اطلاعات درون‌مطالعه تکیه دارد، بنابراین از تصادفی‌سازی بهره می‌برد. سنتز بازو در سطح بازو در مطالعات مختلف تجمیع می‌کند، بنابراین می‌تواند فرض تصادفی‌سازی را نقض کند، همان‌طور که مقایسه غیرمستقیم ساده‌لوحانه واحد 7 نیز چنین می‌کند.

از نظر تجربی، این دو مدل با یکدیگر مطابقت نزدیکی دارند. در 158 شبکه منتشرشده، نسبت‌های شانس لگاریتمی مبتنی بر بازو به‌طور متوسط اندکی بزرگ‌تر از نمونه‌های مبتنی بر کنتراست بودند و برای بیش از 85% شبکه‌ها، درمانی که در مدل مبتنی بر بازو بهترین رتبه را کسب کرده بود، در هر مدل مبتنی بر کنتراست نیز بهترین رتبه را داشت. دو مطالعه شبیه‌سازی نشان دادند که مدل‌های مبتنی بر بازو در زمینه سوگیری و پوشش، به‌ویژه در شبکه‌های کوچک یا کم‌ارتباط، عملکردی مشابه یا اندکی بهتر دارند، عمدتاً به این دلیل که می‌توانند برآوردی متغیر از ناهمگنی را در نظر بگیرند.

بنابراین: به‌طور پیش‌فرض از ترکیب تضادها بر اساس استدلال تصادفی‌سازی استفاده کنید. ترکیب شاخه‌ها را برای شبکه‌ای با چگالی کم یا ارتباط ضعیف در نظر بگیرید و انتخاب خود را گزارش کنید.

چند پارامتر ناهمگنی

دو رویکرد:

1. یک واریانس مشترک بین مطالعات، یک $\tau^2$ برای کل شبکه.
2. واریانس به ازای هر کنتراست، مدل‌سازی ناهمگنی در سطح مقایسه.

تقریباً هر بسته نرم‌افزاری فرض اول را در نظر می‌گیرد و در عمل تنها مدل‌های بیزی مبتنی بر بازو مدل دوم را پوشش می‌دهند. هیچ‌یک در مدل اثر ثابت کاربرد ندارند، جایی که $\tau^2 = 0$ طبق فرض است.

چرا از واریانس مشترک استفاده می‌شود. این امر برآورد را قابل حل می‌سازد و در مواردی که مقایسه بر اساس یک مطالعه واحد است، ضروری است؛ در این حالت، $\tau^2$ ویژه هر کنتراست اصلاً قابل برآورد نیست. در غیر این صورت شبکه‌های پراکنده قابل برازش نخواهند بود.

چرا این یک مشکل است. یک $\tau^2$ واحد با تجمیع ناهمگنی کل شبکه برآورد می‌شود، بنابراین بخش‌های همگن شبکه با بخش‌های ناهمگون آلوده‌اند. یک مقایسه که نتایج آزمایش‌هایش کاملاً با هم مطابقت دارد، واریانس بین‌مطالعه‌ای یک مقایسه را که نتایج آزمایش‌هایش به‌شدت با هم اختلاف دارند، به ارث می‌برد و فاصله اطمینان آن بدون هیچ دلیلی ناشی از داده‌های خود بزرگ‌نمایی می‌شود. عکس این موضوع نیز رخ می‌دهد: یک مقایسهٔ واقعاً ناهمگون فاصله اطمینانی بسیار باریک دریافت می‌کند.

در مورد آن چه باید کرد، به ترتیب:

1. همگنی اختصاصی حلقه‌ها را بررسی کنید. آیا $\tau^2$ در اطراف حلقه‌های مختلف شبکه مشابه است؟
2. همگنی جفتی را مورد به مورد بررسی کنید، همراه با تقسیم گره.
3. منابع آن را بررسی کنید با فرارگرسیون دوتایی، هر جا که تعداد مطالعات کافی باشد.
4. آنها را در سراسر شبکه بررسی کنید با فرارگرسیون شبکه‌ای.

مقادیر مشترک $\tau$ و مقادیر جفتی $\tau^2$ را در کنار هم گزارش کنید تا خواننده بتواند ببیند کدام مقایسه‌ها دارای ناهمگنی هستند.

ارزیابی ناسازگاری

پیوستگی نتیجهٔ قابل بررسی انتقالی بودن است. دو بررسی استاندارد.

تقسیم گره

برای هر مقایسه با شواهد مستقیم و غیرمستقیم، شبکه را تقسیم کنید: مقایسه را تنها از شواهد مستقیم برآورد کنید، تنها از بقیه شبکه برآورد کنید و تفاوت را آزمون کنید.

در شبکهٔ ده‌تست از واحد 7:

library(netmeta)
netsplit(net)

ردیف B در مقابل C را با دقت بخوانید. مستقیم 1.275، غیرمستقیم 1.690 و برآورد شبکه بین آن‌ها در 1.479 قرار می‌گیرد. مقدار $p$ برابر 0.36 است، بنابراین هیچ موردی علامت‌گذاری نشده است. اما شواهد مستقیم در اینجا تنها یک آزمایش است و یک آزمایش کوچک به تنهایی توان مخالفت با هیچ چیز را ندارد. جداسازی گره غیرمعنادار بر اساس شواهد ضعیف، اطمینان‌بخش نیست؛ بلکه نشانه‌ای از فقدان اطلاعات است. همیشه تعداد آزمایش‌های پشت هر برآورد مستقیم را در کنار مقدار $p$ گزارش کنید.

مدل تعامل درمان و طراحی

یک آزمون جهانی، تجزیهٔ کل ناهمگنی:

decomp.design(net)

«درون طرح‌ها» همگنی معمول در میان آزمایش‌هایی است که مقایسهٔ یکسانی را انجام می‌دهند. «بین طرح‌ها» عدم‌همگنی است. در اینجا هیچ‌یک از آن‌ها وجود ندارد و $\hat{\tau} = 0$ است، بنابراین برآوردهای شبکه‌ای با اثر ثابت و اثر تصادفی دقیقاً با هم مطابقت دارند.

یک آزمون سراسری که موفق باشد، مجوز این ادعا را نمی‌دهد که شبکه سازگار است. این آزمون‌ها توان کمی دارند و شبکه‌ای که در آن یک تعدیل‌کننده اثر در همه‌جا به‌طور نامتوازن در یک جهت باشد، کاملاً سازگار و کاملاً اشتباه خواهد بود.

تحلیل زیرگروه و متا-رگرسیون شبکه‌ای

زیرگروه‌ها در اینجا به‌طور متفاوتی نسبت به فراتحلیل دوتایی عمل می‌کنند و اینکه کدام رویکرد در دسترس است بستگی به آنچه کارآزمایی‌ها گزارش کرده‌اند دارد.

سه نکته قابل توجه پیش از شروع:

توان آماری. تقسیم یک شبکه، شواهد را تقسیم می‌کند. شبکه‌ای متشکل از 30 آزمایش به دو شبکه 15تایی تبدیل می‌شود که هر کدام حلقه‌های کمتری و فواصل وسیع‌تری دارند.

ساخت شبکه. شبکه‌های زیرگروه ممکن است شکل یکسانی نداشته باشند. اگر تمام آزمایش‌های یک درمان در یک زیرگروه قرار گیرند، آن درمان از شبکهٔ دیگر ناپدید می‌شود یا بدتر، آن را از هم جدا می‌کند.

یک آزمون رسمی برای تفاوت. همان رویکرد واحد 4: مقایسه دو شبکه زیرگروه و مشاهده اینکه یک درمان در یکی معنادار است و در دیگری نیست، آزمون محسوب نمی‌شود. باید تفاوت را آزمون کرد که در عمل به معنای استفاده از رگرسیون به جای شبکه‌های جداگانه است.

متا-رگرسیون شبکه‌ای برای هر درمان یک ضریب برآورد می‌کند، بنابراین شبکه‌ای با پانزده درمان خروجی طولانی‌ای تولید می‌کند که در آن بیشتر ضرایب بر تعداد بسیار کمی از کارآزمایی‌ها استوارند. تنها ضرایبی را که از پیش مشخص کرده‌اید تفسیر کنید و خطاهای استاندارد را بخوانید: ضریبی که خطای استانداردش در حد صدها است به شما می‌گوید داده‌ها از آن پشتیبانی نمی‌کنند.

تمام احتیاط‌های واحد 4 با شدت بیشتری صدق می‌کنند. واحد تحلیل، کارآزمایی است؛ مقایسه‌ها مشاهده‌ای هستند؛ سوگیری تجمیع وجود دارد؛ و شبکه پارامترهای بیشتری دارد و مطالعات بیشتری در آن گنجانده نشده است.

انتخاب مدل

مدارک پشتیبانی فنی NICE توصیه می‌کنند از معیار اطلاعات انحراف و انحراف باقیمانده برای انتخاب بین موارد زیر استفاده شود:

• اثر ثابت در مقابل اثرات تصادفی
• مدل‌های سازگاری در برابر ناسازگاری
• متا-رگرسیون شبکه‌ای در مقابل عدم رگرسیون

و برای اینکه قبل از هرگونه تفسیر، تناسب کلی را کافی بودنش تأیید کنید. DIC را در مدل‌های مختلف مقایسه کنید، وقتی تفاوت اندک است مدل ساده‌تر را ترجیح دهید و بررسی کنید که انحراف باقیمانده به تعداد نقاط داده نزدیک باشد.

در مورد پیش‌فرض‌ها: از پیش‌فرض‌های مبهم برای واریانس بین مطالعات و برآوردهای اثر استفاده کنید. پیش‌فرض‌های اطلاعاتی دربارهٔ اثرات نسبی نیازمند توجیه صریح هستند، زیرا پاسخ را تا حدی در ورودی قرار می‌دهند. واحد 9 این موضوع را توسعه می‌دهد.

گزارش‌دهی

دو حقیقت که همه‌چیز را شکل می‌دهند

یک شبکه‌مِتاوِزیّه‌ی بسیار کم پیش می‌آید که یک درمان را به‌وضوح برتر از همهٔ درمان‌های دیگر بداند. بازه‌ها هم‌پوشانی دارند، چندین درمان می‌توانند بهترین باشند و خلاصهٔ صادقانه همین را می‌گوید.

انتخاب یک درمان شامل بیش از یک نتیجه است. فایده، آسیب، بار و هزینه. رتبه‌بندی بر اساس معیار اثربخشی اولیه توصیه‌ای نیست و دارویی که از نظر اثربخشی در رتبه اول قرار دارد، اغلب از نظر تحمل‌پذیری در رتبه آخر است.

جدول‌های لیگ

نمایش استاندارد: تمام درمان‌ها در هر دو محور، هر برآورد جفتی در یک سلول.

طبق قراردادی، مثلث پایینی شامل برآوردهای شبکه‌ای و مثلث بالایی شامل برآوردهای مستقیم است، بنابراین می‌توان آن‌ها را خانه به خانه مقایسه کرد. به سلول خالی مثلث بالایی برای A در مقابل C توجه کنید: هیچ آزمایش مستقیمی بین A و C وجود ندارد، بنابراین هیچ برآورد مستقیمی در دسترس نیست، در حالی که شبکه همچنان یکی تولید می‌کند (1.30، مثلث پایینی). این همان کاری است که شبکه انجام می‌دهد و همچنین آن سلولی است که بیشترین وابستگی را به انتقالی‌بودن دارد.

یک نوع رایج، دو نتیجه را در یک جدول قرار می‌دهد: مزایا بالای قطر و مضرات زیر آن.

مشکلات رتبه‌بندی‌ها واقعی است:

• آنها به‌عنوان $k(k-1)/2$ رشد می‌کنند. پانزده درمان، 105 سلول تولید می‌کند؛ یک جدول با دو خروجی، 210 می‌دهد. هیچ‌کس آن را نمی‌خواند.
• هر سلول یک آزمون معناداری را ایجاب می‌کند، بنابراین جدولی با 105 سلول شامل سلول‌های کاذب زیادی است.
• آنها پنهان می‌کنند که پشت هر سلول چه مقدار شواهد نهفته است. سلولی که بر 67 آزمون استوار است و سلولی که از طریق یک مسیر غیرمستقیم در یک آزمون کوچک به دست آمده، یکسان به نظر می‌رسند.

اگر یکی را ارائه می‌کنید، درجهٔ اطمینان را در کنار آن ارائه کنید، یا فقط مقایسه‌ها را در برابر یک مرجع مشترک ارائه کرده و بقیه را در ضمیمه قرار دهید.

رتبه‌بندی

رتبه‌بندی‌ها پربازدیدترین و بیش از همه نادرست فهمیده‌شده‌ترین خروجی‌ها هستند.

SUCRA، مساحت زیر منحنی رتبه‌بندی تجمعی و امتیاز P فراوانی‌نگر، یک کمیت یکسان هستند که به روش‌های متفاوتی محاسبه می‌شوند: نسبت درمان‌هایی که یک درمان معین در میان آن‌ها بهتر است، به‌طور متوسط بر روی عدم‌قطعیت. عدد 1 قطعاً بهترین و عدد 0 قطعاً بدترین است.

برای شبکهٔ فعال‌شده، با نتیجهٔ سودمند:

سه چیزی که یک رتبه‌بندی به معنای آن نیست.

این معیاری برای اندازهٔ اثر نیست. یک درمان می‌تواند با مزیتی بالینی ناچیز در رتبهٔ اول قرار گیرد. B با رتبهٔ 0.951 و نسبت شانس آن در برابر A برابر با 1.14 است، با بازه‌ای که شامل عدم تفاوت می‌شود.

این روش قطعیت را نادیده می‌گیرد. درمانی که تنها بر یک کارآزمایی کوچک با خطر بالای سوگیری استوار است می‌تواند در صدر رتبه‌بندی قرار گیرد و اغلب چنین می‌شود، زیرا برآورد پراکنده معمولاً یک برآورد افراطی است.

این یک احتمال نیست که درمان برای بیمار شما بهترین باشد. این بیانیه‌ای درباره برآوردهای شبکه است.

همیشه رتبه‌بندی را در کنار برآوردهای اثر و امتیازهای قطعیت قرار دهید. خودِ رتبه‌بندی رایج‌ترین راهی است که فراتحلیل شبکه‌ای را گمراه می‌کند. واحد 10 گزینه ساختاریافته را پوشش می‌دهد: گروه‌بندی درمان‌ها در دسته‌های اثر و قطعیت به‌جای مرتب‌سازی آن‌ها.

فهرست بررسی گزارش‌دهی

PRISMA-NMA را دنبال کنید و مطمئن شوید که این موارد موجود هستند:

• گراف شبکه، با اندازه‌های گره و یال که شواهد را منعکس می‌کنند
• تعداد مطالعات و شرکت‌کنندگان در هر مقایسه
• ارزیابی انتقالی: توزیع تعدیل‌کننده‌های اثر در مقایسه‌ها
• مدل: چارچوب، کنتراست یا ترکیب بازو، ثابت یا تصادفی، پیش‌فرض‌ها در صورت بیزی
• $\tau$ برای شبکه و ناهمگنی جفتی به‌صورت مقایسه‌ای
• تقسیم گره بر اساس تعداد آزمایش‌های مستقیم در هر مقایسه
• آزمون ناسازگاری جهانی
• برآوردهای اثر در برابر یک مرجع مشترک، و جدول رده‌بندی
• رتبه‌بندی‌ها، همراه با اندازه‌های اثر و میزان اطمینان
• قطعیت مدرک به ازای هر مقایسه
• تحلیل‌های حساسیت: تعاریف گره‌ها، خطر سوگیری، پیش‌توزیعات، انتخاب مدل
• نرم‌افزار و نسخه

درک خود را بررسی کنید

1. یک همکار می‌گوید فراتحلیل شبکه‌ای بیزی دقیق‌تر از فراتحلیل فراوان‌گراست. نسخهٔ دقیق این ادعا را ارائه دهید و دو موقعیتی را نام ببرید که در آن‌ها بیزی واقعاً تنها گزینه است.
2. توضیح دهید چرا سنتز بازو می‌تواند فرض تصادفی‌سازی را نقض کند در حالی که سنتز کنتراست چنین نمی‌کند، و بگویید در چه شرایطی با این وجود آن را در نظر می‌گیرید.
3. آلودگی‌ای را که یک واریانس مشترک بین مطالعات می‌تواند در هر دو جهت ایجاد کند، توصیف کنید و دو شاخص تشخیصی را که آن را آشکار می‌سازند، فهرست کنید.
4. در جدول تفکیک گره، B در مقابل C دارای شواهد مستقیم 1.275، شواهد غیرمستقیم 1.690 و $p = 0.36$ است و شواهد مستقیم شامل یک کارآزمایی است. جمله‌ای را که باید در نتایج بنویسید، بنویسید و توضیح دهید چرا «هیچ مدرکی از ناسازگاری وجود ندارد» مناسب نیست.
5. تفاوت بین سطرهای «طراحی‌های درون» و «طراحی‌های بین» در تفکیک طرح بر اساس درمان را توضیح دهید.
6. یک تیم می‌خواهد بداند آیا یک اثر در یک شبکهٔ دوازده‌تداوی بین بزرگسالان و کودکان متفاوت است یا خیر. همهٔ کارآزمایی‌ها تنها یک گروه سنی را ثبت‌نام کردند. بگویید کدام رویکرد در دسترس است، کدام نیست و قبل از اجرای هر چیزی چه چیزی را بررسی می‌کنید.
7. یک جدول لیگ برای 15 درمان و 2 نتیجه، شامل 210 خانه است. دو مشکلی را که این جدول ایجاد می‌کند بیان کنید و توضیح دهید چگونه نتایج را به‌جای آن ارائه خواهید داد.
8. درمان X دارای SUCRA برابر با 0.92 است، بر اساس یک کارآزمایی 40 بیمار با خطر بالا در معرض سوگیری. دو جمله بنویسید و برای یک همکار بالینی توضیح دهید که چرا بر این اساس نباید توصیه شود.
9. توضیح دهید چرا برآوردهای شبکه با اثرات ثابت و اثرات تصادفی در مثال کارشده یکسان بودند و این موضوع چه چیزی را دربارهٔ شبکه به شما می‌گوید.
10. موارد مورد نیاز یک گزارش فراتحلیل شبکه‌ای را که یک گزارش فراتحلیل دوتایی به آن‌ها نیاز ندارد، فهرست کنید و بگویید خواننده هر یک را برای چه منظوری استفاده می‌کند.

مطالعه بیشتر

• Dias S, Welton NJ, Sutton AJ, Ades AE. NICE DSU Technical Support Documents 2 and 4: evidence synthesis for decision making.
• Higgins JPT, Jackson D, Barrett JK, et al. Consistency and inconsistency in network meta-analysis: concepts and models for multi-arm studies. Res Synth Methods. 2012;3(2):98-110.
• Salanti G, Ades AE, Ioannidis JPA. Graphical methods and numerical summaries for presenting results from multiple-treatment meta-analysis. J Clin Epidemiol. 2011;64(2):163-171.
• Rücker G, Schwarzer G. Ranking treatments in frequentist network meta-analysis works without resampling methods. BMC Med Res Methodol. 2015;15:58.
• Mbuagbaw L, Rochwerg B, Jaeschke R, et al. Approaches to interpreting and choosing the best treatments in network meta-analyses. Syst Rev. 2017;6(1):79.
• Chaimani A, Higgins JPT, Mavridis D, Spyridonos P, Salanti G. Graphical tools for network meta-analysis in STATA. PLoS One. 2013;8(10):e76654.