اصول فراتحلیل، بخش اول

اینجا کجاست

فرآیند مرور نظام‌مند، از واحد 1: تعریف پرسش، برنامه‌ریزی معیارهای ورود، جستجو، غربالگری، جمع‌آوری داده‌ها، ارزیابی خطر سوگیری، تحلیل نتایج، تفسیر و نتیجه‌گیری.

ما اکنون در مرحلهٔ هفتم هستیم، با داده‌های استخراج‌شده از هر مطالعهٔ واردشده و قضاوت دربارهٔ خطر سوگیری برای هر یک.

چرا فراتحلیل انجام دهیم؟

برای افزایش قدرت. مطالعات منفرد اغلب به‌قدری کوچک هستند که نمی‌توانند اثرات با آن اندازه را که در واقع رخ می‌دهند، تشخیص دهند.

برای بهبود دقت. اطلاعات بیشتر بازهٔ باریک‌تری را پیرامون برآورد فراهم می‌کند.

برای بررسی ناهمگنی. تجمیع به شما امکان می‌دهد به‌طور رسمی بسنجید مطالعات تا چه حد با هم اختلاف دارند و بررسی کنید چرا، و به پرسش‌هایی پاسخ دهید که هیچ مطالعه‌ای به‌تنهایی مطرح نکرده بود.

برای حل اختلافات ظاهری. وقتی دو مطالعه به نظر می‌رسد با هم در تضاد باشند، فراتحلیل میزان این تضاد را نسبت به آنچه صرفاً به دلیل شانس رخ می‌دهد، کمی‌سازی می‌کند.

آیا واقعاً باید این مطالعات را با هم ترکیب کنم؟

پیش از هر محاسبه، پرسشی که مشخص می‌کند آیا آن محاسبه معنایی دارد یا خیر.

از مطالعاتی که پیش روی شماست بپرسید:

• این مطالعات در واقع چه چیزی را مقایسه کردند؟
• آیا شرکت‌کنندگان بیش از حد با هم متفاوت هستند؟
• آیا مداخلات از یکدیگر خیلی متفاوت هستند؟
• آیا دوزها خیلی با هم متفاوت هستند؟
• آیا من داده‌ای را از دست داده‌ام، یا گزارش آن خیلی متفاوت است؟
• آیا مطالعات نتایج را به روش‌های مختلف اندازه‌گیری می‌کنند؟

سه پاسخ ممکن، و هر سه نتیجهٔ موجهی هستند.

مطالعات به اندازه کافی مشابه هستند و من داده‌ها را دارم: نتایج را در یک فراتحلیل تجمیع کنید.

یک سنتز روایتی ممکن است: معمولاً به این دلیل که داده‌ها ناقص هستند و بنابراین نمی‌توان فراتحلیل انجام داد. برای مثال:

هر یک از این‌ها چیزی به شما می‌گوید و نمی‌توان آن‌ها را به‌صورت حساب‌گونه ترکیب کرد، زیرا بر مقیاس‌های ناسازگار و با اطلاعات ناقص گزارش شده‌اند. واحد 9 توضیح می‌دهد که چه باید کرد.

بدون ترکیب: مطالعات بیش از حد با هم متفاوت هستند. برای مثال:

این‌ها به یک پرسش واحد پاسخ نمی‌دهند. میانگین‌گیری از آن‌ها عددی بدون مرجع به دست می‌دهد.

اصل راهنما

به خاطر داشته باشید که چرا در حال انجام بازبینی هستید: پرسش شما چیست؟

PICO در مطالعات مختلف متفاوت خواهد بود و همیشه تفاوت‌هایی وجود خواهد داشت. استاندارد یکسان بودن نیست. مفاهیم یا سازه‌ها باید مشابه باشند، اما لازم نیست دقیقاً یکسان باشند.

تصمیم‌گیری دربارهٔ اینکه آن خط کجا قرار می‌گیرد، یک قضاوت بالینی است که توسط تیم بازبینی انجام می‌شود، به‌طور ایده‌آل به‌عنوان تصمیمات گروه‌بندی واحد 2 در پروتکل مستندسازی شده و گزارش می‌شود تا خوانندگان بتوانند با آن مخالفت کنند.

نتایج دودویی

یک مثال کاربردی

پنج مطالعه درباره کافئین و به خواب رفتن در حین سخنرانی.

مطالعه E را در نظر بگیرید و جدول 2×2 را بسازید:

خطر خواب‌آلودگی در هر گروه چقدر است؟

$\text{Caffeine} = \frac{11}{55} = 0.200 \qquad \text{No caffeine} = \frac{15}{55} = 0.273$

درصدها را مقایسه کنید: اختلاف خطر.

$RD = 0.200 - 0.273 = -0.073$

به ازای هر 100 نفر، 7.3 نفر کمتر با مصرف کافئین به خواب می‌روند.

نسبت خطر‌ها چیست؟

$RR = \frac{\text{intervention risk}}{\text{control risk}} = \frac{0.200}{0.273} = 0.733$

خطر به خواب رفتن با مصرف کافئین 0.73 برابر خطر بدون آن است، که کاهش نسبی 27% را نشان می‌دهد.

نسبت شانس‌ها چیست؟

$\text{odds with caffeine} = \frac{11}{44} = 0.250 \qquad \text{odds without} = \frac{15}{40} = 0.375$

$OR = \frac{0.250}{0.375} = 0.667$

یا مستقیماً از سلول‌ها، $OR = ad/bc = (11 \times 40)/(44 \times 15) = 440/660 = 0.667$.

توجه کنید که نسبت شانس (0.67) از نسبت خطر (0.73) به عدد 1 دورتر است، زیرا نتیجه نادر نیست. این رابطه‌ای است که در دوره بیوستاتستیک مطرح شده است.

انتخاب معیار اثر

توصیه معمول: روی مقیاس نسبی تلفیق کنید (نسبت خطر یا نسبت شانس)، چون اثرهای نسبی در مطالعاتی با خطرهای پایه متفاوت سازگارترند، سپس اثر نسبی تلفیق‌شده را بر یک خطر پایه نماینده اعمال کنید تا اثری مطلق به دست آید برای ارائه.

این رویکرد دو مرحله‌ای دقیقاً همان کاری است که جدول خلاصه یافته‌های GRADE انجام می‌دهد و در واحد 11 پوشش داده شده است.

تلفیق

مطالعات به صورت میانگین وزنی ترکیب می‌شوند، با وزن‌هایی متناسب با وارون واریانس برآورد هر مطالعه:

$w_i = \frac{1}{v_i} \qquad \hat{\theta}_{\text{pooled}} = \frac{\sum w_i \hat{\theta}_i}{\sum w_i} \qquad SE = \sqrt{\frac{1}{\sum w_i}}$

اندازه‌های نسبت بر مقیاس لگاریتمی تجمیع می‌شوند، زیرا لگاریتم یک نسبت تقریباً توزیع نرمال دارد در حالی که خود نسبت چنین نیست. سپس لگاریتم تجمیع‌شده برای ارائه به توان تبدیل می‌شود.

برای نسبت خطر، واریانس لگاریتم عبارت است از:

$v_i = \frac{1}{a} - \frac{1}{n_1} + \frac{1}{c} - \frac{1}{n_0}$

وزن‌دهی وارون واریانس یعنی مطالعات دقیق بیشتر به حساب می‌آیند، و دقت بیشتر از تعداد رویدادها می‌آید، نه از تعداد شرکت‌کنندگان. کارآزمایی‌ای با 10,000 نفر و 5 رویداد سهم بسیار کمی دارد.

مجموعه‌سازی مثال کافئین

بررسی پنج مطالعه:

$\text{pooled log RR} = \frac{\sum w_i \ln(RR_i)}{\sum w_i} = -0.362$

$RR_{\text{pooled}} = e^{-0.362} = 0.696$

$SE = \sqrt{1/42.3} = 0.154$

$\text{95\% CI} = e^{-0.362 \pm 1.96(0.154)} = (0.515,\; 0.941)$

خطر خواب‌آلودگی با مصرف کافئین 0.70 برابر خطر بدون کافئین است (در بازه 0.52 تا 0.94 برابر)، که نشان‌دهنده کاهش 30 درصدی احتمال خواب‌آلودگی است.

library(meta)
m <- metabin(event.e = c(8,12,15,9,11), n.e = c(50,60,70,45,55),
             event.c = c(12,17,22,13,15), n.c = c(50,60,70,45,55),
             studlab = LETTERS[1:5], sm = "RR")
m
forest(m)

توجه کنید که بازهٔ تلفیقی (0.52 تا 0.94) بسیار باریک‌تر از بازهٔ هر مطالعهٔ منفرد است. این باریک شدن همان افزایش قدرت آماری است و دلیل آن تلفیق مطالعات است.

نتایج پیوسته

برای هر بازو، میانگین، SD و n (واحد 4) را استخراج کنید.

میانگین اختلاف

وقتی همه مطالعات از یک ابزار و یک مقیاس یکسان استفاده می‌کنند، میانگین اختلاف‌ها را جمع کنید. نتیجه در واحدهای اصلی است و به‌طور مستقیم قابل تفسیر است.

$MD = \bar{x}_1 - \bar{x}_0, \qquad v = \frac{s_1^2}{n_1} + \frac{s_0^2}{n_0}$

تفاوت میانگین استانداردشده

وقتی مطالعات یک سازه‌ی یکسان را با ابزارهای مختلف اندازه‌گیری می‌کنند، تفاوت‌های خام قابل مقایسه نیستند. هر یک را بر انحراف معیار تلفیقی تقسیم کنید:

$SMD = \frac{\bar{x}_1 - \bar{x}_0}{s_{\text{pooled}}}$

نتیجه بر حسب واحدهای انحراف معیار است، بنابراین می‌توان آن را در میان ابزارها تجمیع کرد.

g هجز اصلاح نمونه‌کوچک را اعمال می‌کند و به‌طور پیش‌فرض استفاده می‌شود. d کوهن نسخهٔ بدون اصلاح است.

معیارهای متعارف 0.2 برای کوچک، 0.5 برای متوسط و 0.8 برای بزرگ در نظر گرفته می‌شوند. با این اعداد با احتیاط برخورد کنید. این قراردادها قراردادی و از حوزه‌ای دیگر هستند و یک اثر استانداردشده کوچک بر یک نتیجه مهم می‌تواند اهمیت بیشتری نسبت به یک اثر بزرگ بر یک نتیجه پیش‌پاافتاده داشته باشد.

دو مشکل واقعی با SMD:

1. این از نظر بالینی قابل تفسیر نیست. «مداخله کیفیت زندگی را به میزان 0.34 انحراف معیار بهبود داد» برای یک پزشک یا بیمار هیچ معنایی ندارد. واحد 11 راه‌حل استاندارد را پوشش می‌دهد: با ضرب در SD آن ابزار آشنا، به واحدهای آن بازتبدیل کنید.
2. این بستگی به SD در جمعیت مورد مطالعه دارد. مطالعه‌ای در یک جمعیت همگن دارای SD کم و در نتیجه SMD بزرگ برای همان اثر مطلق است. مطالعات با شرایط پذیرش محدود به‌طور سیستماتیک اثرات استانداردشده بزرگ‌تری را نشان می‌دهند.

هرگاه ابزارها اجازه دهند، میانگین تفاضل را ترجیح دهید.

جهت ترازو

یک تلهٔ عملی مکرر. برخی ابزارها وقتی نمره‌های بهتر را بالاتر می‌ده‌اند و برخی وقتی نمره‌های بدتر را بالاتر می‌ده‌اند. جهت هر ابزار را بررسی کنید و در صورت لزوم قبل از تجمیع معکوس کنید، در غیر این صورت مطالعات یکدیگر را خنثی می‌کنند.

جهت مداخله را در نمودار جنگلی و در متن گزارش کنید.

خواندن نقشه جنگل

هر عنصر اطلاعاتی را در خود دارد.

• هر سطر یک مطالعه است، با برچسب خود و معمولاً داده‌های خام آن.
• مربع برآورد نقطه‌ای است؛ خط افقی فاصله اطمینان آن است.
• اندازهٔ مربع وزن مطالعه است که معکوس واریانس است و بنابراین عمدتاً مربوط به رویدادهاست، نه شرکت‌کنندگان.
• خط عمودی، خط بدون تأثیر است: برای معیارهای نسبت، 1 و برای معیارهای اختلاف، 0.
• الماس برآورد تلفیقی است؛ عرض آن فاصله اطمینان تلفیقی است.
• آمار ناهمگنی در زیر چاپ شده است که در واحد 9 پوشش داده شده است.
• برچسب‌های محور نشان می‌دهند کدام سمت به کدام بازو تعلق دارد.

چه چیزهایی را باید به ترتیب ببینیم:

1. کدام جهت برای کدام بازو مناسب است. هر بار برچسب‌ها را بررسی کنید. این رایج‌ترین اشتباه در خواندن است.
2. آیا بازه‌ها با هم همپوشانی دارند؟ بازه‌های به‌طور گسترده غیرهمپوشان نشان‌دهنده ناهمگنی هستند که ممکن است یک برآورد واحد آن را پنهان کند.
3. آیا جهت یکسان است؟ مطالعات در هر دو طرف خط هشداری قوی‌تر از مطالعات یک‌طرفه با مقادیر متفاوت هستند.
4. چقدر از وزن یک مطالعه می‌آید؟ الماسی که تنها بر پایه یک کارآزمایی بزرگ شکل گرفته، چیزی جز نتیجه همان کارآزمایی با تزئینات اضافی نیست.
5. عرض الماس. فاصله‌ای که هم فایده معنادار و هم آسیب معنادار را در بر می‌گیرد، این مسئله را حل نکرده است، صرف‌نظر از برآورد نقطه‌ای.

بعد چه کنیم؟

1. شما باید فرایند غربالگری را به پایان رسانده و فهرستی از مطالعات منتخب را در اختیار داشته باشید.
2. شما باید استخراج داده‌ها را شروع کرده باشید.
3. ورود داده‌ها و اجرای یک فراتحلیل برای یک نتیجه دودویی و یک نتیجه پیوسته را با استفاده از نرم‌افزار (RevMan، بسته meta در R یا یک ابزار وب) تمرین کنید.

درک خود را بررسی کنید

1. از جدول 2×2 زیر، به‌صورت دستی خطر در هر بازو، تفاوت خطر، نسبت خطر و نسبت شانس را محاسبه کنید: مداخله 24 رویداد از 120؛ کنترل 40 رویداد از 118.
2. در پرسش اول توضیح دهید چرا نسبت شانس و نسبت خطر تا این حد با هم تفاوت دارند و شما کدام یک را گزارش می‌کنید.
3. پنج مطالعه از یک مداخله دارای نرخ رویداد کنترل در بازهٔ 3% تا 45% هستند. توضیح دهید چرا جمع‌کردن تفاوت‌های خطر در اینجا انتخاب مناسبی نیست و به‌جای آن چه کاری انجام می‌دهید.
4. یک فراتحلیل شش مطالعه را گردآوری می‌کند؛ یک مطالعه 71% وزن را تأمین می‌کند. توضیح دهید چه چیزی را بررسی می‌کنید و چگونه این بررسی تفسیر شما را تغییر می‌دهد.
5. سه مطالعه افسردگی را با پرسشنامه افسردگی بک اندازه‌گیری می‌کنند و دو مطالعه از مقیاس همیلتون استفاده می‌کنند. انتخاب خود از معیار اثر را توضیح دهید و بگویید چگونه نتیجه را قابل تفسیر خواهید کرد.
6. یک مطالعه در یک جمعیت با انتخاب محدود، SMD برابر 0.9 را گزارش می‌کند؛ یک مطالعه در یک جمعیت وسیع، 0.4 را برای همان تغییر مطلق گزارش می‌کند. این اختلاف را توضیح دهید.
7. شما چهار مطالعه دارید که اثر را گزارش کرده‌اند و برای هیچ‌یک از آن‌ها داده‌های واریانس قابل استفاده‌ای وجود ندارد. بیان کنید چه کارهایی می‌توانید و نمی‌توانید انجام دهید و چه چیزی را ارائه خواهید داد.
8. توضیح دهید چرا اندازه‌گیری‌های نسبت بر مقیاس لگاریتمی تجمیع می‌شوند.

مطالعه بیشتر

• Cochrane Handbook, Chapter 10: Analysing data and undertaking meta-analyses.
• Altman DG. Why we need confidence intervals. World J Surg. 2005;29(5):554-556.
• Deeks JJ. Issues in the selection of a summary statistic for meta-analysis of clinical trials with binary outcomes. Stat Med. 2002;21(11):1575-1600.
• Borenstein M, Hedges LV, Higgins JPT, Rothstein HR. Introduction to Meta-Analysis.