طرح تجزیه و تحلیل، بخش اول (تصمیمات علمی)

چرا این قبل از داده‌ها می‌آید؟

طرح تحلیل آماری پیش از برملا شدن داده‌ها نوشته و نهایی می‌شود. این یک احتیاط اداری نیست.

هر تحلیلی شامل انتخاب‌هایی است: چه شرکت‌کنندگانی، چه تعریفی از نتیجه، چه متغیرهای عامل مخدوش‌گر، چگونه با داده‌های گمشده برخورد شود، و کدام مدل. هر انتخاب می‌تواند نتیجه را تغییر دهد. این انتخاب‌ها که پس از مشاهده داده‌ها انجام می‌شوند، چه آگاهانه و چه ناآگاهانه، در جهت نتیجه‌ای اتخاذ می‌شوند که تحلیلگر ترجیح می‌دهد. تعداد تحلیل‌های قابل دفاع از یک مجموعه داده به قدری زیاد است که یک تحلیلگر مصمم می‌تواند تقریباً هر پاسخی را بدون انجام کاری که یک بازبین آن را اشتباه می‌خواند، تولید کند.

پیش‌تعیین تنها سازوکاری است که یک یافته را از یک ساختار متمایز می‌کند. همه چیز در این واحد تصمیمی است که باید از پیش اتخاذ شود، و این واحد عمداً به تصمیمات علمی اختصاص دارد، در حالی که روش‌های آماری در واحد بعدی مطرح می‌شوند.

مطابقت استراتژی با پرسش

اولین پرسش این نیست که «کدام آزمون؟» بلکه این است که «درصدد برآورد چه مقداری هستیم؟»

اصطلاحات مدرن این را «استیمند» می‌نامد و مشخص کردن آن نیازمند پاسخ به پنج پرسش است:

1. جمعیت: همه شرکت‌کنندگان تصادفی‌شده یا زیرمجموعه‌ای از آن‌ها؟
2. متغیر: کدام نتیجه، چگونه اندازه‌گیری شده، در چه زمانی؟
3. شرایط درمان: درمانی که تعیین شده است، یا درمانی که واقعاً دریافت شده است؟
4. مدیریت رویدادهای میان‌رو: چه اتفاقی برای شرکت‌کننده‌ای می‌افتد که درمان را متوقف می‌کند، درمانش را تغییر می‌دهد یا پیش از اندازه‌گیری نتیجه می‌میرد؟
5. معیار خلاصه: تفاوت میانگین‌ها، نسبت خطر، نسبت خطر پواسون؟

نقطهٔ 4 همان چیزی است که قبلاً به‌طور ضمنی باقی می‌ماند و بیشترین مشکلات را ایجاد می‌کند. دو تحلیل می‌توانند کاملاً متفاوت باشند زیرا نحوهٔ برخورد با قطع درمان متفاوت است، و مگر اینکه استیمند مشخص شود، خواننده نمی‌تواند بفهمد به کدام پرسش پاسخ داده شده است.

دو برآوردشونده‌ی متضاد برای یک کارآزمایی واحد:

• تخمین‌گر سیاست درمانی: تأثیر استراتژی تخصیص این درمان، صرف‌نظر از آنچه شرکت‌کنندگان بعداً انجام می‌دهند، چیست؟ این همان چیزی است که یک سیاست‌گذار به آن نیاز دارد و با قصد درمان مطابقت دارد.
• یک برآورداند فرضی: اگر همه به دستورالعمل پایبند بودند، اثر چه می‌بود؟ این پرسش بیشتر به یک مسئله زیستی نزدیک است و نمی‌توان آن را صرفاً با حذف افرادی که پایبند نبوده‌اند برآورد کرد.

قاعده درمان و جایگزین‌های آن

سه جمعیت تحلیلی، و این تمایز از هر تصمیم دیگری در این واحد اهمیت بیشتری دارد.

قصد درمان

هر شرکت‌کننده تصادفی‌شده را در گروهی که به آن تخصیص داده شده بود تحلیل کنید، صرف‌نظر از آنچه دریافت کرده، پایبندی او یا تکمیل درمانش.

چرا این تحلیل اصلی در یک کارآزمایی برتری است:

• این روش تصادفی‌سازی را حفظ می‌کند. قابلیت مقایسه ایجادشده توسط تصادفی‌سازی، ویژگی گروه‌های تصادفی‌شده است. هرگونه حذف پس از تصادفی‌سازی، گروه‌هایی را مقایسه می‌کند که دیگر تصادفی نیستند.
• دلایل عدم پایبندی به درمان پیش‌آگهی‌زا هستند. شرکت‌کنندگانی که درمان را قطع می‌کنند با کسانی که ادامه می‌دهند، از جهاتی مرتبط با نتیجه، متفاوت‌اند. بنابراین، حذف آن‌ها مقایسهٔ گروه‌های متفاوتی از افراد را در بر می‌گیرد.
• این پرسش سیاستی را پاسخ می‌دهد. بیماران واقعی نیز به درمان پایبند نمی‌مانند، بنابراین تأثیر ارائه درمان همان چیزی است که یک پزشک یا نظام سلامت با آن روبه‌رو می‌شود.
• در یک کارآزمایی برتری، محافظه‌کارانه است. عدم پایبندی و عبور به گروه مقابل اثر را به سمت نتیجه بی‌اهمیت رقیق می‌کنند، بنابراین یک نتیجه معنادار ITT ناشی از آن‌ها نیست.

مشکل عملی: ITT نیازمند داده‌های نتیجه‌ای برای همه افراد، از جمله کسانی است که درمان را قطع کرده‌اند. به همین دلیل واحد 6 تأکید کرد که قطع مداخله به معنای کناره‌گیری از کارآزمایی نیست. در مواردی که داده‌های نتیجه‌ای واقعاً مفقود هستند، «ITT» اغلب در واقع یک تحلیل اصلاح‌شده است و مقالات باید این موضوع را ذکر کنند.

طبق پروتکل

تنها شرکت‌کنندگانی را تحلیل کنید که به پروتکل پایبند بوده‌اند، بر پایه تعریفی از پیش تعیین‌شده.

• این تخمین چیزی نزدیک‌تر به اثر بیولوژیکی در صورت پایبندی کامل است.
• این امر تصادفی‌سازی را مختل می‌کند، زیرا پایبندی پس از تصادفی‌سازی است و پیش‌آگهی‌کننده است.
• این یک تحلیل ثانویه‌ی مشروع است وقتی از پیش مشخص شده باشد و تعریف آن باید از قبل نوشته شود.

همان‌طور که درمان شده

شرکت‌کنندگان را بر اساس درمانی که واقعاً دریافت کرده‌اند تحلیل کنید، صرف‌نظر از تخصیص گروهی.

• مناسب برای تحلیل‌های آسیب‌هایی است که به طور معقول ناشی از خود دارو هستند، زیرا کسی که هرگز دارو را مصرف نکرده نمی‌تواند به آن واکنش نشان داده باشد.
• کاملاً نامناسب برای اثربخشی، به همان دلیلی که در پروتکل ذکر شده، فقط شدیدتر.

نامتقارنی عدم‌کمتری، باز هم

در یک کارآزمایی برتری، ITT محافظه‌کار است. در یک کارآزمایی عدم‌کمتری‌تر بودن، ITT ضدمحافظه‌کار است، زیرا رقیق‌سازی به سمت مقدار صفر، نتیجه را به نتیجه‌ای سوق می‌دهد که کارآزمایی در پی آن است.

پاسخ استاندارد این است که هم تحلیل‌های ITT و هم تحلیل‌های بر اساس پروتکل را الزامی کنیم و تنها زمانی به نتیجه عدم‌کمتری رضایت دهیم که هر دو از آن حمایت کنند. هر دو را با اهمیت برابر گزارش کنید.

رویکردهای بهتر به مسئله پایبندی

اگر اثر زیستی تحت شرایط پایبندی واقعاً مورد توجه باشد، ابزارهای مناسب محدود به موارد زیر نیستند:

• تحلیل متغیر ابزاری که در آن تصادفی‌سازی به‌عنوان ابزار به‌کار می‌رود، اثر را در افرادی که پایبندی خواهند داشت برآورد می‌کند. این روش تصادفی‌سازی را حفظ می‌کند و در عین حال به مسئله عدم‌پایبندی می‌پردازد.
• وزن‌دهی وارون احتمال برای پایبندی، که احتمال پایبندی را از روی هم‌متغیرهای اندازه‌گیری‌شده مدل می‌کند.

هر دو فرض‌هایی دارند که باید بیان شوند. هر دو بهتر از حذف افراد از تحلیل هستند.

اصلاح برای عوامل پیش‌آگهی پایه

آیا باید تحلیل برای متغیرهای زمینه‌ای تعدیل شود؟

بله، و دلایل آن با آنچه اکثر مردم تصور می‌کنند متفاوت است.

باور رایج این است که برای اصلاح عدم توازن تصادفی به تعدیل نیاز است. این یک ملاحظه ثانویه است. دلیل اصلی دقت است: تعدیل برای یک عامل پیش‌آگهی قوی، واریانس نتایج را حذف می‌کند که فاصله اطمینان را باریک‌تر کرده و قدرت آماری را افزایش می‌دهد. برای یک نتیجهٔ دودویی یا زمان تا رویداد، تعدیل برای یک پیش‌بین قوی، قدرت را به‌طور قابل‌توجهی افزایش می‌دهد حتی زمانی که گروه‌ها کاملاً متعادل باشند.

قوانین:

1. هم‌متغیرها را از پیش تعیین کنید، بر پایه قدرت پیش‌آگهی‌دهندگی آنها، پیش از آنکه داده‌ها دیده شود. انتخاب آنها پس از نگاه کردن، راهی است به سمت پاسخ دلخواه.
2. برای عواملی که در نمونه‌گیری طبقه‌ای یا حداقل‌سازی به‌کار رفته‌اند، تعدیل کنید. این کار اختیاری نیست؛ عدم انجام آن منجر به برآورد استاندارد محافظه‌کارانه می‌شود.
3. تعداد را کم نگه دارید. معمولاً دو تا چهار پیش‌بین قوی است.
4. هرگز در این کارآزمایی، متغیرهای همبسته را بر اساس عدم تعادل در خط پایه انتخاب نکنید. تعدیل هر چیزی که نامتعادل است، انتخابی وابسته به داده‌ها با ویژگی‌های غیرقابل‌پیش‌بینی است.
5. هرگز برای متغیرهای پس از تصادفی‌سازی تعدیل نکنید. هر چیزی که پس از تصادفی‌سازی اندازه‌گیری شود ممکن است تحت تأثیر درمان قرار گیرد و تعدیل آن بخشی از اثر درمان را حذف کرده و می‌تواند باعث سوگیری شود. این شامل پایبندی به درمان، دوز دریافت‌شده و هر نتیجهٔ میانی می‌شود.
6. پیشاپیش مشخص کنید کدام تحلیل اصلی است: تحلیل بدون تعدیل یا تحلیل تعدیل‌شده. گزارش هر دو روش، رویهٔ مناسبی است؛ اما تصمیم‌گیری پس از آن دربارهٔ اینکه کدام را برجسته کنید، مناسب نیست.

یک نکته فنی برای یک نتیجه دودویی: نسبت شانس تعدیل‌شده و تعدیل‌نشده حتی در صورت تعادل کامل نیز با هم متفاوت هستند، زیرا نسبت شانس غیرقابل جمع‌شدن است. برآورد تعدیل‌شده مشروط به هم‌مقیاس‌ها است و برآورد نه‌تعدیل‌شده مرزی است و پاسخگوی پرسش‌های اندکی متفاوت هستند. این یک سوگیری نیست؛ بلکه ویژگی این معیار است و باید پیش از مقایسهٔ این دو به آن توجه شود.

پیش‌بینی داده‌های گمشده و موارد مشکل‌ساز

بهترین استراتژی برای داده‌های گمشده این است که اصلاً داده‌ای گمشده نداشته باشید. ویژگی‌هایی که این موضوع را کاهش می‌دهند در واحدهای 3، 5 و 6 مطرح شدند: واجد شرایط بودن گسترده، بار کم، پیگیری مستمر پس از قطع درمان و تعیین نتایج بر اساس داده‌های روتین.

هر آنچه باقی می‌ماند باید طبق یک طرح از پیش تعیین‌شده مدیریت شود.

مکانیسم‌ها

مکانیزم از روی داده‌ها قابل تعیین نیست. MAR و MNAR با استفاده از مقادیر مشاهده‌شده قابل تمایز نیستند، زیرا اطلاعات تمایزدهنده دقیقاً همان چیزی است که مفقود است. هر کسی که ادعا کند برای MAR آزمایش انجام داده، در اشتباه است.

در آزمایش‌ها، غیبت معمولاً با نتیجه مرتبط است: افراد به‌خاطر عملکرد ضعیف کناره‌گیری می‌کنند، یا چون عملکردشان به‌اندازه کافی خوب است که بازنگردند. این همان MNAR است که در آن هیچ راه‌حل تمیزی وجود ندارد.

دست‌کاری

جانهی چندگانه رویکرد استاندارد تحت MAR است. مقادیر گمشده چند بار از روی مدلی که از داده‌های مشاهده‌شده استفاده می‌کند جانهی می‌شوند، هر مجموعه داده کامل‌شده تحلیل می‌شود، و نتایج با قواعدی ترکیب می‌شوند که عدم قطعیت جانهی را منتقل می‌کند. مدل جانهی باید پیامد، بازوی درمان، و پیش‌بین‌های هم پیامد و هم گمشدگی را در بر بگیرد.

مدل‌های ترکیبی برای اندازه‌گیری‌های مکرر از تمام مشاهدات موجود بدون برآورد جای خالی استفاده می‌کنند و تحت MAR معتبر هستند.

روش‌هایی که نباید استفاده شوند:

• آخرین مشاهده به جلو منتقل می‌شود. این روش فرض می‌کند که مقدار شرکت‌کننده از لحظه‌ای که از مطالعه خارج شد دیگر تغییر نکرده است، که در تقریباً همه شرایط نادرست است، و با تلقی یک فرض به‌عنوان مشاهده، عدم‌قطعیت را دست‌کم می‌گیرد. این روش محافظه‌کارانه نیست، برخلاف باور رایج.
• تحلیل کامل داده‌ها به‌عنوان تنها روش تحلیل، مگر آنکه میزان داده‌های گمشده حداقلی باشد.
• جایگزینی میانگین، که دقت را جعل می‌کند.

تحلیل‌های حساسیت

از آنجا که سازوکار غیرقابل راستی‌آزمایی است، طرح از پیش تعیین‌شده باید شامل تحلیل‌های حساسیتی باشد که فرض را تغییر می‌دهند. استانداردها عبارتند از:

• بهترین حالت و بدترین حالت: فرض کنید همه شرکت‌کنندگانی که در یک بازو مفقود شده‌اند رویداد را تجربه کرده‌اند و همه در بازوی دیگر آن را تجربه نکرده‌اند، سپس این فرض را معکوس کنید. این کار حدودی را نشان می‌دهد که معمولاً بی‌فایده و بسیار گسترده هستند، اما نشان می‌دهد نتیجه‌گیری تا چه حد به داده‌های مفقود بستگی دارد.
• پرکردن داده‌های گمشده با روش دلتا: ابتدا داده‌ها را بر اساس MAR پر کنید، سپس مقادیر پرشده در بازوی مداخله را به اندازه‌ی $\delta$ که نمایانگر نتیجه‌ای بدتر است جابه‌جا کنید و ببینید $\delta$ باید چقدر باشد تا نتیجه‌گیری تغییر کند.
• پرش به مرجع: فرض کنید شرکت‌کنندگانی که مداخله را متوقف می‌کنند، پس از آن مانند بازوی کنترل رفتار می‌کنند.

یافته‌ای که باید گزارش شود این است که چه میزان انحراف از MAR برای ابطال نتیجه لازم است. اگر انحراف اندکی کافی باشد، آزمایش نتیجه‌گیری خود را اثبات نکرده است.

تحلیل موقت

نگاه کردن به داده‌های انباشته شده نرخ خطای نوع اول را افزایش می‌دهد، زیرا هر نگاه فرصت دیگری برای عبور از آستانه است. پنج نگاه به $\alpha = 0.05$ نرخ خطای کلی حدود 14% را نشان می‌دهد.

راه‌حل یک طرح گروهی متوالی است با یک مرز توقف رسمی که آلفای کل را در طول نگاه‌ها مصرف می‌کند.

اُبرایِن-فلمینگ و هایبیتل-پتو گزینه‌های معمول در کارآزمایی‌های بالینی هستند، دقیقاً به این دلیل که در برابر توقف بر اثر یک نوسان تصادفی زودهنگام مقاومت می‌کنند، که این مکانیزم پشت برآورد بیش از حد توصیف‌شده در واحد 7 است.

متوقف کردن به‌خاطر بی‌فایدگی موضوعی جداست و تحت حاکمیت قدرت مشروط قرار دارد: احتمال دستیابی به نتیجه معنادار در پایان بر اساس داده‌های تا کنون. توقف به‌خاطر بی‌فایدگی خطای نوع اول را افزایش نمی‌دهد و استفاده‌ای مشروع از منابع است.

طرح باید مشخص کند: تعداد و زمان‌بندی تحلیل‌های میانی، مرزهای اثربخشی و بی‌نتیجگی، حداقل اطلاعات لازم پیش از هر توقف به‌دلیل اثربخشی، و اینکه تحلیل‌ها توسط یک آمارگر مستقل انجام شود که به کمیته نظارت بر داده‌ها گزارش دهد، نه به محققان.

اصلاح برای نتایج متعدد

چندگانگی از چندین نتیجهٔ اولیه، چندین بازو، چندین نقطهٔ زمانی، زیرگروه‌ها و بررسی‌های میانی ناشی می‌شود.

سلسله‌مراتب پاسخ‌ها، بهترین در اول:

1. یک نتیجهٔ اصلی. پاکیزه‌ترین راه‌حل و معمولاً در دسترس.
2. یک رویهٔ آزمون سلسله‌مراتبی (با توالی ثابت). نتایج از پیش مرتب شده‌اند؛ هر آزمون تنها در صورتی اجرا می‌شود که آزمون قبلی معنادار بوده باشد. نیازی به تعدیل آلفا نیست و ترتیب باید از پیش مشخص شده باشد.
3. یک نتیجهٔ ترکیبی، مشروط به معیارهای واحد 7.
4. اصلاح رسمی: بونفرونی (ساده، محافظه‌کارانه)، هولم (به‌طور یکنواخت بهتر از بونفرونی و به همان اندازه کلی)، هوخبرگ، یا روش نمونه‌گیری مجدد که از همبستگی میان نتایج بهره می‌برد.
5. نتایج تعدیل‌نشده را با برچسب‌گذاری روشن گزارش کنید درباره اینکه کدام پیامد اولیه بوده است، تا خوانندگان بتوانند باور خود را تعدیل کنند.

یک اختلاف نظر واقعی در این زمینه وجود دارد. برخی استدلال می‌کنند که تنظیم مکانیکی برای تعدد پرسش‌ها گمراه‌کننده است، زیرا تفسیر هر نتیجه را به این بستگی می‌دهد که پژوهشگر چه تعداد پرسش دیگر پرسیده است. استدلال مقابل این است که بدون انجام تنظیم، پرسیدن تعداد کافی پرسش، پاسخ را تضمین می‌کند. هر دو موضع قوت دارند؛ آنچه قابل دفاع نیست، انتخاب رویکرد پس از مشاهده نتایج است.

مهم‌ترین نکته، صرف‌نظر از موضعی که اتخاذ می‌کنید، مشخص‌سازی پیشینی و گزارش‌دهی کامل است. خواننده‌ای که می‌داند یک نتیجهٔ اصلی و دوازده نتیجهٔ ثانویه وجود داشته، می‌تواند آن‌ها را با هم مقایسه کند؛ اما خواننده‌ای که تنها نتیجهٔ معنادار را می‌بیند، چنین امکانی ندارد.

درک خود را بررسی کنید

1. در یک کارآزمایی داروی ترک سیگار، 30% از گروه مداخله ظرف یک ماه مصرف دارو را متوقف کردند. توضیح دهید که تحلیل ITT و تحلیل بر اساس پروتکل هر یک چه چیزی را برآورد می‌کنند و بگویید کدام را به‌عنوان تحلیل اصلی گزارش می‌کنید و چرا.
2. توضیح دهید چرا رویکرد «قصد درمان» در یک کارآزمایی برتری محافظه‌کارانه است و در یک کارآزمایی عدم‌کمتری‌بودن ضدمحافظه‌کارانه است، و چه نتایجی برای نحوه گزارش یک کارآزمایی عدم‌کمتری‌بودن به دنبال می‌آید.
3. یک کارآزمایی به‌صورت تصادفی‌شده طبقه‌بندی‌شده بر اساس مرکز و شدت بیماری انجام شد، اما در تحلیل برای هیچ‌یک از این دو تعدیل صورت نگرفت. پیامد آن را بر خطاهای استاندارد و جهت خطا بیان کنید.
4. یک داور پیشنهاد می‌کند که متغیرهای زمینه‌ای را که بین دو گروه به‌طور معناداری متفاوت هستند، تعدیل کنیم. دو دلیل برای رد این پیشنهاد ارائه دهید.
5. در یک کارآزمایی با 18% داده‌های نتایج مفقود، یک تحلیل حساسیت را توصیف کنید که نشان دهد نتیجه‌گیری تا چه حد مستحکم است و بیان کنید چه نتیجه‌ای باعث می‌شود به آن شک کنید.
6. توضیح دهید چرا روش انتساب آخرین مشاهده به جلو محافظه‌کارانه نیست، با استفاده از یک کارآزمایی درمان یک بیماری پیشرونده به‌عنوان مثال.
7. یک کارآزمایی چهار تحلیل میانی را برنامه‌ریزی می‌کند. مرزهای پوکاک و اوبراین-فلمنگ را برای این کارآزمایی مقایسه کنید و بگویید کدام را انتخاب می‌کنید و چرا.
8. توضیح دهید چرا پایبندی نباید در تحلیل اصلی به‌عنوان متغیر مخفی در نظر گرفته شود و پاسخ خود را به یافته‌ی پایبندی-دارونما از واحد 6 مرتبط سازید.

مطالعه بیشتر

• ICH Expert Working Group. Statistical principles for clinical trials (ICH E9). Stat Med. 1999;18(15):1905-1942, and the E9(R1) addendum on estimands and sensitivity analysis.
• Armitage P. Importance of prognostic factors in the analysis of data from clinical trials. Control Clin Trials. 1981;1(4):347-353.
• National Research Council. The Prevention and Treatment of Missing Data in Clinical Trials. 2010.
• Hernan MA, Robins JM. Per-protocol analyses of pragmatic trials. N Engl J Med. 2017;377(14):1391-1398.
• Kahan BC, Morris TP. Improper analysis of trials randomised using stratified blocks or minimisation. Stat Med. 2012;31(4):328-340.
• Sterne JAC, White IR, Carlin JB, et al. Multiple imputation for missing data in epidemiological and clinical research: potential and pitfalls. BMJ. 2009;338:b2393.