رویدادهای پیامد

تعریف یک رویداد

یک پیامد رویداد باید به‌طور عملیاتی تعریف شود: به‌اندازه‌ای دقیق که دو نفر، با در اختیار داشتن همان پروندهٔ بالینی و همان تعریف، آن را به‌یک‌سان طبقه‌بندی کنند.

یک تعریف کامل بیان می‌کند:

• واحد بالینی، با معیارهای تشخیصی
• شواهد لازم: کدام آزمون، در چه آستانه‌ای، با چه چیزی تأیید شده است
• پنجره زمانی که باید در آن رخ دهد تا شمرده شود
• چگونه با موارد ویژه برخورد کنیم: رویدادهای پیرامون مداخله، رویدادهای دوران پیش‌مداخله، رویدادهای مکرر در همان شرکت‌کننده
• آیا تکرارها هم حساب می‌شوند، یا فقط اولین رویداد؟
• چه کسی آن را طبقه‌بندی می‌کند و از چه فرایندی؟

آن را قبل از آزمایش بنویسید. اگر تعریف پس از وجود داده‌ها نوشته شود، تعریف می‌تواند تحت تأثیر داده‌ها شکل گیرد و خواننده هیچ راهی برای دانستن اینکه آیا چنین بوده است یا خیر دارد.

آزمون عملی: تعریف و پنج مورد مبهم را به دو پزشک بالینی که در این کار دخیل نبوده‌اند ارائه دهید. اگر آن‌ها با هم اختلاف نظر داشته باشند، تعریف کامل نشده است.

سلسله‌مراتب نتایج

یک نتیجهٔ اصلی، یا در نهایت تعداد کمی با کنترل صریح چندگانگی. این نتیجه اندازهٔ نمونه را تعیین می‌کند و نتیجه‌ای است که بر اساس آن نتیجهٔ نهایی آزمایش استوار است.

نتایج ثانویه، اندک و از پیش تعیین‌شده، که از نتیجهٔ اصلی پشتیبانی و آن را تفصیل می‌بخشند. آن‌ها مجموعه‌ای از فرصت‌های اضافی برای یافتن چیزی نیستند.

نتایج اکتشافی که به‌وضوح به‌عنوان تولیدکننده فرضیه برچسب‌گذاری شده‌اند.

ضررها، که به‌طور جداگانه مشخص و گزارش شده‌اند و به‌عنوان نتایج ثانویه رقیب برای اهمیت در نظر گرفته نمی‌شوند.

سلسله‌مراتب باید قبل از آغاز کارآزمایی ثبت شود و به‌عنوان ثبت‌شده گزارش گردد. سوگیری گزارش نتایج، که در آن نتیجه‌ای که به سطح معناداری رسیده است در انتشار به عنوان نتیجهٔ اصلی ارتقا می‌یابد، شایع است و تنها با مقایسه با سامانهٔ ثبت قابل تشخیص است. مطالعاتی که پروتکل‌های ثبت‌شده را با گزارش‌های منتشرشده مقایسه کرده‌اند، بارها در بخش قابل‌توجهی از کارآزمایی‌ها ناسازگاری‌هایی در نتیجهٔ اصلی یافته‌اند که تقریباً همیشه به نفع نتیجهٔ معنادار است.

نقطه‌های پایانی ترکیبی

یک ترکیب، شرکت‌کنندگانی را که هر یک از چندین رویداد جزئی را تجربه می‌کنند، شمارش می‌کند. کارآزمایی‌های قلب‌شناسی به شدت از آن‌ها استفاده می‌کنند.

دلیل: نرخ رویداد افزایش می‌یابد، بنابراین حجم نمونه مورد نیاز کاهش می‌یابد و استدلال می‌شود که ترکیب کلی تأثیر مداخله را نشان می‌دهد.

این مشکل در بررسی 114 کارآزمایی تصادفی‌شده‌شده‌شده‌شده‌شده‌شده مداخلات قلب‌شناسی در شش مجله برجسته کمی‌سازی شد. سه یافته وجود دارد که باید با هم خوانده شوند:

1. این مؤلفه‌ها از نظر اهمیت برای بیماران تفاوت قابل‌توجهی داشتند. مرگ، سکته قلبی و بستری شدن به‌خاطر آنژین یکسان نیستند، و ترکیبی‌ها معمولاً آن‌ها را با هم ترکیب می‌کنند.
2. هرچه اهمیت نتایج کمتر می‌شد، اثر درمان به‌تدریج بزرگ‌تر می‌شد. اثر بر مرگ کمترین بود؛ اثر بر نرم‌ترین معیارهای پایانی بیشترین بود.
3. افزودن نقاط پایانی کم‌اهمیت‌تر به‌طور چشمگیری هم نرخ رویدادها و هم اثر ظاهری درمان را افزایش داد.

این‌ها با هم ترکیبی را ایجاد می‌کنند که از نظر آماری معنادار است، عمدتاً تحت تأثیر کم‌اهمیت‌ترین مؤلفهٔ آن قرار دارد و به زبانی گزارش می‌شود که گویی مداخله مرگ را کاهش داده است.

یک مثال ملموس از تحریف حاصل: یک کارآزمایی بالینی یک مهارکنندهٔ گیرندهٔ آنژیوتانسین-II در نفروپاتی دیابتی به این نتیجه رسید که این دارو «در محافظت در برابر پیشرفت نفروپاتی ناشی از دیابت نوع 2 مؤثر است.» مجموعه‌ای که به این نتیجه‌گیری انجامید، شامل دو برابر شدن کراتینین خون، بیماری مزمن کلیه در مرحلهٔ نهایی و مرگ بود. تأثیر صرف بر مرگ معنادار نبود و جزئی که بیشترین رویدادها را ایجاد کرد، کم‌شدت‌ترین بود.

معیارها برای یک ترکیب معتبر

یک ترکیب تنها در صورتی قابل دفاع است که:

1. این مؤلفه‌ها برای بیماران اهمیت یکسانی دارند. ترکیب مرگ با بستری شدن در بیمارستان در این زمینه ناکام می‌ماند.
2. اجزا با فراوانی مشابه رخ می‌دهند. اگر یک جزء 80% رویدادها را تأمین کند، ترکیب همان جزء است و باید به همین صورت گزارش شود.
3. مداخله بر مؤلفه‌ها در همان جهت و به میزان مشابهی تأثیر می‌گذارد. یک مکانیسم مشترک که از نظر بیولوژیکی محتمل است از این امر پشتیبانی می‌کند؛ مکانیسم‌های جداگانه آن را تضعیف می‌کنند.
4. هر جزء به‌تنهایی آن‌قدر مهم است که بتوان روی آن حساب کرد.

چگونه یک مورد را گزارش کنیم

• مجموعه و اجزای آن را در پروتکل و رجیستری مشخص کنید.
• هر جزء را جداگانه گزارش کنید، با شمار رویداد و برآورد اثر خودش، در مقاله اصلی.
• اثر ترکیب را در کنار آن‌ها گزارش کنید.
• در چکیده و نتیجه‌گیری، ترکیب را با نام بردن اجزای آن توصیف کنید، نه با یک برچسب خلاصه.

وقتی مطالعه‌ای را با یک نتیجهٔ اولیهٔ مرکب می‌خوانید، به دنبال جدول اجزای جداگانه باشید. اگر آن جدول وجود نداشته باشد، خودِ این فقدان یافته‌ی اصلی است.

نقطه‌های پایانی جانشین

یک معیار جانشین، یک متغیر میانی قابل اندازه‌گیری را به جای نتیجه‌ای که اهمیت دارد قرار می‌دهد. زنجیره استدلال چنین است: مداخله معیار جانشین را بهبود می‌بخشد؛ معیار جانشین با نتیجه مرتبط است؛ بنابراین مداخله نتیجه را بهبود می‌بخشد. مرحله میانی همان نقطه‌ای است که در آن شکست می‌خورد.

مثال روزایگلیتازون در دوره مبانی بررسی شد: این دارو به‌طور قابل‌توجهی شیوع دیابت را کاهش داد و خطر نارسایی قلبی را هفت برابر افزایش داد، در حالی که پیامدهایی که برای بیماران اهمیت دارد، بهبود نیافت. سایر معیارهای جانشین با سابقه ضعیف:

• تراکم استخوان به جای شکستگی‌ها
• اکسیژناسیون به جای مرگ‌ومیر در سندرم زجر تنفسی حاد
• ترومبوز ورید عمقی بدون علامت به جای ترومبوآمبولیسم علامت‌دار
• عملکرد ریوی به‌جای تشدیدها و کیفیت زندگی
• سطوح لیپید به جای رویدادهای قلبی‌عروقی
• سرکوب آریتمی به‌جای بقا، که آموزنده‌ترین مورد است: داروهای ضدآریتمی که پس از سکته قلبی به‌طور موفقیت‌آمیز ضربان‌های خارج‌بطنی را سرکوب کردند، بعدها در یک کارآزمایی مرگ‌ومیر نشان دادند که به‌طور قابل‌توجهی مرگ را افزایش می‌دهند.

معیارهای یک قیم معتبر

ارتباط کافی نیست. یک جانشین تنها زمانی قابل قبول است که شواهدی وجود داشته باشد که:

1. جانشین بر مسیر علی از مداخله تا پیامد قرار دارد.
2. اثر مداخله بر پیامد به‌طور کامل میانجی‌گری می‌شود از راه اثر آن بر جانشین، پس مداخله هیچ اثر دیگری ندارد که از آن دور بزند.
3. مداخلاتی که جانشین را تغییر می‌دهند به شکل قابل اتکا پیامد را هم تغییر می‌دهند در همان جهت و به همان نسبت، که در چند مداخله و چند کارآزمایی نشان داده شده باشد.

شرط دوم جایی است که نشانگرهای جانشین معمولاً شکست می‌خورند. یک دارو می‌تواند از طریق یک مکانیسم یک نشانگر زیستی را کاهش دهد و از طریق مکانیسم دیگری آسیب برساند، و نشانگر جانشین نسبت به مسیر دوم نابینا است.

زمانی که با این وجود از رحم اجاره‌ای استفاده می‌شود

گاهی اوقات باید این‌گونه باشد: آزمایش نهایی بیش از حد بزرگ یا بیش از حد طولانی خواهد بود. در این صورت:

• صراحتاً بیان کنید که نتیجهٔ اصلی یک معیار جانشین است.
• به جای ادعا کردن، شواهد اعتبار آن را ارائه کنید.
• نتایج مهم برای بیمار را به‌عنوان نتایج ثانویه جمع‌آوری کنید، حتی اگر قدرت آماری کافی نداشته باشند.
• آسیب‌ها را با دقت خاصی جمع‌آوری کنید، زیرا نماینده قادر به تشخیص آن‌ها نیست و این دقیقاً همان سناریویی است که آسیب نادیده گرفته می‌شود.
• نتیجه را به زبان پیامد مهم برای بیمار توصیف نکنید.

متوقف شدن زودهنگام برای دریافت مزایا

نظارت موقت وجود دارد تا بتوان یک کارآزمایی که فایده یا آسیب روشنی را نشان می‌دهد متوقف کرد، به‌جای آنکه به تصادفی‌سازی شرکت‌کنندگان در شاخه‌ای که اکنون مشخص شده ضعیف‌تر است ادامه داد. این یک الزام اخلاقی است.

این همچنین یک مشکل سیستماتیک ایجاد می‌کند.

آزمایش‌ها به‌منظور برآورد بیش‌ازحد منفعت، زودهنگام متوقف می‌شوند. مکانیزم آن پس از مشاهده ساده است. اثر مشاهده‌شده با جمع‌آوری داده‌ها حول اثر واقعی نوسان می‌کند. یک قاعده توقف زمانی فعال می‌شود که اثر مشاهده‌شده بزرگ باشد. بنابراین توقف ترجیحاً در یک نوسان تصادفی بالا رخ می‌دهد و برآورد اثر در آن لحظه به‌طور ساختاری دارای گرایش صعودی است.

یک مرور نظام‌مند از کارآزمایی‌های تصادفی‌شده که به‌دلیل کسب منفعت زودهنگام متوقف شدند، نشان داد که:

• چنین آزمایش‌هایی روزبه‌روز شایع‌تر می‌شوند.
• آنها اغلب اثرهای به‌طور نامحتمل بزرگ گزارش می‌کنند
• اثرها وقتی رویدادهای کمتری انباشته شده باشد بزرگ‌ترند، که امضای همین پدیده است
• گزارش‌دهی درباره تصمیم توقف اغلب ناقص است و بسیاری از کارآزمایی‌ها اصلاً قاعده توقف را توصیف نمی‌کنند.

هرچه تعداد رویدادها در بررسی میانی کمتر باشد، برآورد بیش از حد بیشتر است. یک کارآزمایی که پس از 30 رویداد با کاهش خطر نسبی 60% متوقف شده باشد، باید با شک و تردید قابل توجهی مواجه شود.

آنچه برای طراحی در پی می‌آید

• قواعد توقف را از پیش تعیین کنید، با روشی رسمی مانند مرز اوبراین-فلمینگ یا هیبیتل-پتو، که در نگاه‌های زودهنگام آستانه‌ای بسیار سخت‌گیرانه می‌گذارد، دقیقاً برای اینکه توقف بر پایه یک نوسان تصادفی رخ ندهد.
• قبل از اینکه هرگونه توقف به‌دلیل اثربخشی در نظر گرفته شود، باید حداقل تعداد مشخصی از رویدادها رخ داده باشد.
• تصمیم را به یک کمیتهٔ مستقل نظارت بر داده‌ها بسپارید که به مجموع شواهد توجه می‌کند و نه فقط عبور نتیجهٔ اولیه از یک آستانه.
• قاعده توقف، تعداد تحلیل‌های میانی، اندازه نمونه برنامه‌ریزی‌شده و اندازه نمونه واقعی، و تعداد رویدادها در تصمیم توقف را گزارش کنید.

آنچه برای تفسیر می‌آید

• اثر حاصل از یک آزمایش ناقص را به‌عنوان یک حد بالایی در نظر بگیرید، نه یک برآورد نقطه‌ای.
• به تعداد رویدادها در توقف توجه کنید. تعداد کم رویدادها همراه با اثر زیاد، نشان‌دهنده عدم‌اعتمادپذیری است.
• برآورد تلفیقی یک فراتحلیل را که شامل کارآزمایی ناقص و سایر کارآزمایی‌هاست ترجیح دهید و توجه داشته باشید که گنجاندن کارآزمایی‌های ناقص نیز برآورد تلفیقی را بزرگ‌نمایی می‌کند.

این نامتقارنی ارزش توجه دارد: توقف زودهنگام به دلیل آسیب همان مشکل تفسیری را برای نتیجه‌گیری درباره آسیب پدید نمی‌آورد، چون الزام اخلاقی به توقف غالب است، و آسیبی که بیش‌برآورد شده باشد باز هم همان تصمیم را پشتیبانی می‌کند.

آسیب‌ها

ضررها به‌طور سیستماتیک اندازه‌گیری و گزارش می‌شوند که بدتر از فواید هستند، به دلایل ساختاری که در دورهٔ مبانی تشریح شده‌اند. پاسخ طراحی آزمایش:

تعیین. از پیش تصمیم بگیرید که کدام آسیب‌ها با استفاده از یک فهرست بررسی به‌طور فعال جمع‌آوری شوند و کدام یک از طریق گزارش‌دهی آزاد ثبت شوند. جمع‌آوری فعال رویدادها، رویدادهای بسیار بیشتری را شناسایی می‌کند و روش باید در هر دو گروه یکسان باشد.

تعاریف و درجه‌بندی. از یک سیستم درجه‌بندی استاندارد استفاده کنید تا شدت در سراسر کارآزمایی‌ها قابل مقایسه باشد.

طبقه‌بندی. رویدادهای نامطلوب (هر چیزی که رخ می‌دهد) را از واکنش‌های نامطلوب (منسوب به مداخله) و رویدادهای نامطلوب جدی (تعریف‌شده بر اساس معیارهای نظارتی: مرگ، تهدید حیات، بستری شدن در بیمارستان، ناتوانی، ناهنجاری مادرزادی) متمایز کنید.

مخرج‌ها و مدت زمان. تعداد در معرض خطر و مدت زمان قرارگیری در معرض آسیب‌ها را به همان دقت گزارش کنید که برای فواید گزارش می‌کنید. نرخ آسیب بدون مخرج و بازه زمانی قابل تفسیر نیست.

گزارش‌دهی. تعداد موارد آسیب را برای هر بازو گزارش کنید، صرف‌نظر از معناداری آماری. یک کارآزمایی که برای بررسی فایده طراحی شده، برای بررسی آسیب قدرت کافی ندارد، بنابراین «تفاوت معناداری در رویدادهای نامطلوب مشاهده نشد» انتظار می‌رود و اطلاعات چندانی ارائه نمی‌دهد؛ اعداد را ارائه دهید و بگذارید خوانندگان قضاوت کنند.

درک خود را بررسی کنید

1. تعریف عملیاتی «بستری شدن به‌دلیل نارسایی قلبی» را به‌گونه‌ای بنویسید که برای اجرا به‌طور یکسان در 40 مرکز کافی باشد. سه مورد مبهم را شناسایی کنید که تعریف شما باید آن‌ها را حل کند.
2. یک کارآزمایی گزارشی از ترکیبی از «مرگ، سکته مغزی، انفارکتوس میوکارد یا بازعروق‌رسانی غیربرنامه‌ریزی‌شده» ارائه می‌دهد که در سطح p = 0.02 معنادار است. آن را بر اساس چهار معیار ارزیابی کنید و مشخص کنید برای هر یک چه اطلاعاتی نیاز دارید.
3. یک دارو HbA1c را بیش از داروی مقایسه‌ای کاهش می‌دهد. سه شرطی را که تحت آن‌ها این را به‌عنوان مدرکی دال بر پیشگیری از عوارض دیابت می‌پذیرید، بیان کنید و بگویید کدام یک سخت‌تر است که برآورده شود.
4. توضیح دهید که از منظر واریانس نمونه‌برداری، چرا آزمایش‌هایی که به‌منظور برآورد بیش از حد فایده به‌طور زودهنگام متوقف می‌شوند، اثر را بیش از حد برآورد می‌کنند. چرا سوگیری با کاهش تعداد رویدادها در زمان توقف افزایش می‌یابد؟
5. یک کارآزمایی پس از آن متوقف شد که یک تحلیل موقت نسبت خطر 0.45 را بر اساس 42 رویداد نشان داد. توضیح دهید این نتیجه را چگونه تفسیر می‌کنید و قبل از تغییر رویه چه چیزی را می‌خواهید ببینید.
6. توضیح دهید چرا داروهای ضدآریتم که با موفقیت اکستوپی را سرکوب کردند، از نظر معیارهای یک معیار جانشین معتبر، مرگ‌ومیر را افزایش دادند.
7. یک مقاله منتشرشده نتیجهٔ اصلی را گزارش می‌کند که با آنچه در سامانهٔ ثبت کارآزمایی آمده متفاوت است. مشکل را نام ببرید، بگویید خواننده چگونه آن را تشخیص می‌دهد و بیان کنید نویسندگان چه کاری باید انجام می‌دادند.

مطالعه بیشتر

• Montori VM, Devereaux PJ, Adhikari NKJ, et al. Randomized trials stopped early for benefit: a systematic review. JAMA. 2005;294:2203-2209.
• Montori VM, Permanyer-Miralda G, Ferreira-Gonzalez I, et al. Validity of composite end points in clinical trials. BMJ. 2005;330:594-596.
• Freemantle N, Calvert M, Wood J, Eastaugh J, Griffin C. Composite outcomes in randomized trials: greater precision but with greater uncertainty? JAMA. 2003;289:2554-2559.
• Echt DS, Liebson PR, Mitchell LB, et al. Mortality and morbidity in patients receiving encainide, flecainide, or placebo: the Cardiac Arrhythmia Suppression Trial. N Engl J Med. 1991;324(12):781-788.
• Chan AW, Hrobjartsson A, Haahr MT, Gotzsche PC, Altman DG. Empirical evidence for selective reporting of outcomes in randomized trials. JAMA. 2004;291(20):2457-2465.