مقدمهای بر کارآزماییهای بالینی
تاریخچه مختصری از کارآزمایی کنترلشده، سه مضمونی که در هر تصمیم طراحی تکرار میشوند، و اینکه چرا پرسش پژوهش محدودیتی است که همه چیزهای دیگر پاسخگوی آن هستند.
پس از این درس شما قادر خواهید بود
- توسعه کارآزمایی کنترلشده را ردیابی کنید و مشخص کنید هر نقطه عطف چه چیزی را اضافه کرد.
- سه موضوع مکرر در طراحی آزمایش را بیان کنید: اجتناب از سوگیری، امکانسنجی و اخلاق، و توضیح دهید چرا با یکدیگر در تضاد هستند.
- توضیح دهید چرا پرسش پژوهش هر تصمیم طراحی بعدی را تعیین میکند.
- کارایی را از اثربخشی و کارآزماییهای توضیحی را از کارآزماییهای کاربردی متمایز کنید.
- مراحل کارآزماییهای بالینی و آنچه هر مرحله پاسخ میدهد را توصیف کنید.
- اجزای اصلی یک پروتکل آزمایشی را شناسایی کنید.
مقدمهای بر کارآزماییهای بالینی
این دوره چه میکند
این دوره عناصر اصلی طراحی، اجرا و تحلیل کارآزماییهای بالینی را در سطحی پوشش میدهد که بتوانید یک درخواست گرنت موفق آماده کنید. تمرین اصلی این است که شما یک پروتکل تحقیقاتی برای یک کارآزمایی در موضوعی که خودتان انتخاب میکنید بنویسید و هر واحد بخشی از آن را ارائه میدهد.
دو نتیجه برای نحوهٔ خواندن این درس. اول اینکه هر واحد یک تصمیم طراحی است که باید بگیرید، نه موضوعی برای مرور. دوم اینکه این تصمیمها با هم تعامل دارند: جمعیتی که انتخاب میکنید، نتیجهٔ قابل اندازهگیری را محدود میکند، که اندازهٔ نمونه را محدود میکند، که تعداد مراکز را محدود میکند، که بودجه را محدود میکند.
تاریخچه مختصر
کارآزمایی شاهددار بهتدریج و طی چند قرن قطعه به قطعه گردآوری شد و هر قطعه اضافه شد زیرا کسی متوجه یک روش خاص فریب خوردن شده بود.
1747: مقایسه. جیمز لیند، در کشتی HMS سالیسبری، دوازده ملوان مبتلا به اسکوربوت را «تا حد امکان مشابه» انتخاب کرد، به همهٔ آنها رژیم غذایی یکسانی داد و آنها را به شش گروه دو نفره برای شش درمان مختلف اختصاص داد. تنها جفتی که پرتقال و لیمو دریافت کرده بودند، بهبود یافتند. لیند عنصر ضروری را فراهم کرد: یک گروه مقایسهای همزمان که در همه جنبهها به جز یک مورد به یک شکل درمان شدند.
1863: دارونما. آستین فلینت به بیمارانی که مبتلا به روماتیسم بودند عصارهٔ گیاهی فاقد هرگونه خاصیت فعالی داد و روند بهبودی آنها را گزارش کرد و بدین ترتیب نشان داد که بیماران صرفنظر از آنچه دریافت میکنند، تحت نظارت و توجه بهبود مییابند.
1948: تصادفیسازی. کارآزمایی شورای تحقیقات پزشکی برای استرپتومایسین در درمان سل ریوی، که با همکاری آستین بردفورد هیل طراحی شد، از یک توالی تخصیصی تصادفیشده در پاکتهای مهر و مومشده استفاده کرد که از چشم پزشکان جذبکننده پنهان بود. این معمولاً بهعنوان نخستین کارآزمایی تصادفیشدهشدهشدهشدهشدهشده مدرن در نظر گرفته میشود. تصادفیسازی تا حدی پاسخی به کمبود بود، زیرا استرپتومایسین برای همه کافی نبود و این امر تخصیص از طریق قرعهکشی را از نظر اخلاقی قابل توجیه میکرد، به شکلی که شاید در غیر این صورت ممکن نبود.
از دههٔ 1950 به بعد: کورسازی و کارآزمایی چندمرکزی. کارآزماییها به اندازهای گسترش یافتند که بتوانند اثرات متوسط بر مرگومیر را شناسایی کنند، که این امر نیازمند همکاری در میان مراکز متعدد بود و به نوبهٔ خود مستلزم ساختارهای هماهنگکنندهای بود که بعدها در این دوره پوشش داده میشوند.
از دههٔ 1990 به بعد: ثبت، استانداردهای گزارشدهی و دسترسی به دادهها. بیانیهٔ CONSORT (1996، از آن زمان بازنگریشده)، ثبت پیشروندهٔ اجباری (از 2005، به همت کمیتهٔ بینالمللی سردبیران مجلات پزشکی) و راهنمای پروتکل SPIRIT (2013) همگی پاسخی بودند به کشف این که کارآزماییهای منتشرشده بهطور سیستماتیک با کارآزماییهای انجامشده تفاوت داشتند.
این الگو شایستهٔ توجه است، زیرا دقیقاً همان الگوی اخلاق پژوهش است: هر ضامن وجود دارد چون نبود آن منجر به یک خطای مشخص و مستند شده است. هیچیک از آنها بار اداری اضافی نیست.
سه مضمون
تقریباً هر تصمیمی در این دوره مذاکرهای میان سه ملاحظه است و این ملاحظات با یکدیگر در تقابلاند.
اجتناب از سوگیری. یک کارآزمایی برای تولید برآوردی بدون سوگیری انجام میشود. تصادفیسازی، پنهانسازی تخصیص، کورسازی، پیگیری کامل، تحلیل قصد درمان و پیشتعیین همه در این راستا به کار میروند.
قابلیت اجرا. یک کارآزمایی که بهطور کامل طراحی شده باشد اما نتواند شرکتکننده جذب کند، تأمین مالی نشود یا به پایان نرسد، هیچ اطلاعاتی ارائه نمیدهد. معیارهای پذیرش گسترده، روشهای ساده، اندازهگیری نتایج بهصورت روتین و کاهش تعداد ارزیابیها همگی به قابلیت اجرا کمک میکنند.
اخلاق. شرکتکنندگان خطر و بار را به نفع دیگران میپذیرند. توازن باید وجود داشته باشد و حفظ شود، خطرها باید موجه باشند، رضایت باید واقعی باشد و کارآزمایی باید قادر به پاسخگویی به پرسش خود باشد.
درگیریها مستقیم و مداوم هستند:
- معیارهای پذیرش سختگیرانه، ناهمگنی را کاهش میدهند (اجتناب از سوگیری) و روند جذب را کند میکنند (قابلیت اجرا).
- ارزیابی مکرر و دقیق نتایج، اندازهگیری را بهبود میبخشد (اجتناب از سوگیری) و بار و نرخ ترک مطالعه را افزایش میدهد (قابلیت اجرا و اخلاق).
- گروه کنترل دارونما خالصترین مقایسه را فراهم میکند (اجتناب از سوگیری) و زمانی که درمان مؤثر وجود دارد ممکن است غیراخلاقی باشد.
- یک کارآزمایی کمتوان (امکانسنجی) ارزان و غیراخلاقی است، زیرا شرکتکنندگان را در معرض خطر قرار میدهد بدون اینکه توانایی پاسخ به پرسش را داشته باشد.
هیچ فرمولی برای حل این مسائل وجود ندارد. طراحی خوب این است که مصالحهها را آشکار و قابل دفاع کند، نه اینکه اجازه دهد این مصالحهها بهواسطه بیعملی تعیین شوند.
اهمیت پرسش پژوهش
تمام مراحل بعدی بر اساس این پرسش تعیین میشوند. این نکته در دوره مبانی مطرح شد و شایسته است که در اینجا نیز به شکلی خاص که در آزمایشها به کار میرود، تکرار شود.
یک پرسش آزمایشی در فرم اصلاحات PICO:
- P معیارهای واجد شرایط بودن، استراتژی جذب، تعداد مراکز و جمعیتی را که نتایج بر آن تعمیم مییابد، تعیین میکند.
- من تعیین میکنم چه چیزهایی باید تولید، توزیع و پایش شوند و آیا کورسازی امکانپذیر است یا خیر.
- C مشخص میکند که برآورد اثر واقعاً چه معنایی دارد و بخش عمدهای از استدلال اخلاقی را تشکیل میدهد.
- O اندازه نمونه، مدت زمان پیگیری، زیرساخت اندازهگیری و اینکه آیا نتیجه، شیوه عمل را تغییر خواهد داد یا خیر را تعیین میکند.
یک پرسش مبهم، آزمونی را ایجاد میکند که به پرسشی متفاوت از پرسش مورد نظر پاسخ میدهد و آن شکست پس از آن قابل تشخیص نیست.
دو تمایز مرتبط ساختار پرسش را شکل میدهند.
اثربخشی و کارآیی
اثربخشی میپرسد: آیا این مداخله در شرایط ایدهآل میتواند مؤثر باشد؟ بیماران منتخب، ارائهدهندگان متخصص، پایبندی بالا، نظارت فشرده.
اثربخشی میپرسد: آیا این مداخله در عمل روزمره کار میکند؟ بیماران منتخبنشده، ارائهدهندگان معمولی، پایبندی واقعی.
هر دو مشروع هستند. یک کارآزمایی اثربخشی به این پرسش پاسخ میدهد «آیا اصلاً اثر بیولوژیکی وجود دارد؟» که این پرسش برای یک عامل جدید مناسب است. یک کارآزمایی کارایی به این پرسش پاسخ میدهد «آیا باید این روش را بهکار گرفت؟» که این پرسش برای یک نظام سلامت مناسب است. اشتباه گرفتن آنها منجر به کارآزماییهایی میشود که نتایجشان نمیتواند از تصمیمی که قرار بود به آن کمک کند، پشتیبانی کند.
توضیحی و عملگرایانه
تمایز طراحی متناظر، که یک پیوستار است نه یک دوگانگی:
| توضیحی (مکانیستی) | عملی (عملی) | |
|---|---|---|
| پرسش | آیا میتواند کار کند؟ | آیا در عمل کار میکند؟ |
| شرایط احراز | باریک، بسیار گزینششده | گسترده، نزدیک به همه کسانی که آن را دریافت میکنند |
| محیط | مراکز تخصصی | محیطهای مراقبت معمول |
| مقایسهگر | دارونما | مراقبت معمول |
| پایبندی | بهطور فعال تحت نظارت و تشویق | هر چه پیش آید |
| نتیجه | اغلب فیزیولوژیکی یا کوتاهمدت | مهم برای بیمار، بلندمدت |
| پیگیری | تراکم بالا | روتین، اغلب از سوابق موجود |
| تحلیل اصلی | اغلب بر اساس پروتکل و همچنین ITT | قصد درمان |
| عمومیسازی میشود به | بیماران منتخب مشابه | جمعیتی که آن را دریافت خواهد کرد |
ابزارهایی وجود دارند که میتوان یک کارآزمایی را همزمان در چندین بعد روی این پیوستار قرار داد تا طراحی آن از نظر سازگاری درونی بررسی شود. یک نقص رایج این است که کارآزمایی از نظر معیارهای ورود توضیحی و از نظر نتایج عملگرایانه باشد، یا برعکس، بهطوریکه هیچیک از این دو پرسش بهخوبی پاسخ داده نشود.
مراحل آزمایشها
برای توسعه دارو، مراحل مرسوم عبارتند از:
| فاز | پرسش | اندازهٔ معمول |
|---|---|---|
| من | آیا بیخطر است؟ چه دوزی؟ بدن با آن چه میکند؟ | 20 تا 100، اغلب داوطلبان سالم |
| II | آیا اثر بیولوژیکی دارد؟ در چه دوزی؟ | 100 تا 300 بیمار |
| III | آیا در مقایسه با جایگزین، در نتایج مهم مؤثر است؟ | صدها تا هزاران |
| IV | در استفادهٔ معمول چه اتفاقی میافتد، از جمله آسیبهای نادر؟ | هزاران، پس از عرضه به بازار |
این دوره عمدتاً درباره آزمایشهای فاز III و آزمایشهای مداخلات غیردارویی است که زبان فازها در آنها کمتر مناسب است. چارچوبی برای مداخلات پیچیده (برنامههای رفتاری، تغییرات خدماتی، تکنیکهای جراحی) فازها را با توسعه، امکانسنجی و پایلوت، ارزیابی و اجرا جایگزین میکند که با همان روند زیربنایی مطابقت دارد.
توجه داشته باشید که آسیبهای نادر ذاتاً یک پرسش فاز IV هستند و اغلب جنبهٔ مشاهدهای دارند. یک کارآزمایی فاز III که برای تشخیص منفعت طراحی شده است، تقریباً هرگز به اندازهای بزرگ نیست که آسیبی را که در هر 5000 نفر یک نفر رخ میدهد، شناسایی کند.
اجزای اصلی یک پروتکل
پروتکل، مشخصهی کامل کارآزمایی است که پیش از آغاز آن نوشته میشود. SPIRIT راهنمای گزارشدهی پروتکلها است و چکلیست آن بهترین طرح کلی موجود است. بخشهای ضروری که واحدهای این دوره نیز هستند:
- زمینه و توجیه، شامل یک مرور نظاممند که نشان میدهد این پرسش همچنان باز است
- اهداف، با پرسش اصلی بیانشده به صورت PICO
- طراحی کارآزمایی: موازی، متقاطع، فاکتوریل، خوشهای؛ برتری یا عدمکمتری؛ نسبت تخصیص
- محیط مطالعه و معیارهای ورود
- مداخلهها، با شرحی به اندازه کافی دقیق برای تکرار، شامل معیارهای قطع و راهبردهای پایبندی
- نتایج: اولیه و ثانویه، همراه با روش اندازهگیری و نقطه زمانی برای هر یک
- اندازه نمونه، با توجیه تمام ورودیهای آن
- استراتژی جذب نیرو
- تخصیص: تولید توالی، مکانیزم مخفیسازی و پیادهسازی
- کورسازی، مشخص کردن اینکه چه کسی و چگونه کور شده است، و رویهٔ رفع کورسازی اضطراری
- جمعآوری، مدیریت و کنترل کیفیت دادهها
- طرح تحلیل آماری، شامل نحوهٔ برخورد با دادههای گمشده و هرگونه تحلیلهای میانی
- نظارت بر دادهها، از جمله ترکیب و اساسنامه کمیته نظارت بر دادهها
- خسارات: نحوه درخواست، ثبت و گزارش آنها
- تصویب اخلاقی، رضایت، محرمانگی و اعلام منافع
- ترویج، از جمله تعهد به انتشار صرفنظر از نتیجه
دو مورد شایستهٔ تأکید ویژه هستند.
مرور نظاممند در بخش 1 صرفاً یک تشریفات نیست. این مرور تعادل اخلاقی را که پیششرط اخلاقی برای انجام کارآزمایی است برقرار میکند و برآورد اثر و واریانس را برای محاسبه حجم نمونه فراهم میآورد. کارآزماییای که بدون آن طراحی شود ممکن است در حال پاسخ دادن به پرسشی باشد که قبلاً حل شده است.
تعهد به انتشار در بخش 16 یک تکلیف اخلاقی است، نه یک ادب. شرکتکنندگان با درک اینکه این کار با خطر همراه است، پذیرفتند که دانشی حاصل خواهد شد.
ثبتنام
ثبت پیشینی در یک سامانهٔ عمومی توسط مجلات، تأمینکنندگان مالی و کمیتههای اخلاق پژوهش الزامی است. این ثبت، نتایج اولیه و ثانویه، اندازهٔ نمونه و طرح تحلیل را پیش از موجود شدن دادهها ثبت میکند.
کارکرد آن این است که گزارش گزینشی نتایج را قابل تشخیص کند. کارآزماییای که مرگومیر را بهعنوان نتیجهٔ اصلی ثبت میکند و یک ترکیبشده را منتشر میسازد، بههمینشکل قابل مشاهده است. مورد کارآزمایی TRUST در دورهٔ مبانی نشان داد چه اتفاقی میافتد وقتی ثبتنام در سامانه تحت کنترل طرفی باشد که در نتیجه سهم دارد.
درک خود را بررسی کنید
- یک پرسش بالینی از حوزهٔ تخصصی خود انتخاب کنید و آن را به شکل PICO بنویسید. سپس برای هر عنصر، یک راه مشخص را شناسایی کنید که آن انتخاب امکانسنجی کارآزمایی را محدود میکند.
- یک همکار پیشنهاد میکند معیارهای واجد شرایط بودن را محدودتر کند تا ناهمگنی کاهش یابد. استدلالهای موافق و مخالف را از منظر سه موضوع مطرح کنید و بگویید چه اطلاعاتی میتواند این موضوع را حل کند.
- پرسش اثربخشی را از پرسش کارآیی برای یک استنشاقکنندهٔ جدید در آسم متمایز کنید و توضیح دهید این دو کارآزمایی از نظر واجد شرایط بودن شرکتکنندگان، داروی مقایسهای و نتیجهٔ اولیه چگونه با هم تفاوت دارند.
- توضیح دهید چرا یک آزمایش کمقدرت یک مشکل اخلاقی است و نه صرفاً یک مشکل روششناختی.
- مطالعهٔ لیند در سال 1747 یک گروه مقایسهای داشت اما تصادفیسازی یا کورسازی در آن انجام نشد. یک سوگیری مشخص را نام ببرید که هر یک از این دو افزودۀ بعدی به آن میپردازد و بگویید کدام یک از نتیجهگیریهای لیند ممکن است هنوز اشتباه بوده باشد.
- پروتکل یک کارآزمایی در بخش پیشزمینه خود هیچ مرور نظاممندی ندارد. دو مشکل متمایز را که این موضوع ایجاد میکند نام ببرید، یکی اخلاقی و دیگری روششناختی.
مطالعه بیشتر
- Friedman LM, Furberg CD, DeMets DL. Fundamentals of Clinical Trials. 4th ed.
- Chan AW, Tetzlaff JM, Altman DG, et al. SPIRIT 2013 explanation and elaboration: guidance for protocols of clinical trials. BMJ. 2013;346:e7586.
- Medical Research Council. Streptomycin treatment of pulmonary tuberculosis. BMJ. 1948;2(4582):769-782.
- Loudon K, Treweek S, Sullivan F, et al. The PRECIS-2 tool: designing trials that are fit for purpose. BMJ. 2015;350:h2147.
- Schwartz D, Lellouch J. Explanatory and pragmatic attitudes in therapeutical trials. J Chronic Dis. 1967;20(8):637-648.