طراحی‌های آزمایشی

دو انتخاب مستقل طراحی یک کارآزمایی را مشخص می‌کنند: نحوه تخصیص شرکت‌کنندگان (موازنه، متقاطع، چندعاملی، خوشه‌ای، مبتنی بر تخصص) و آنچه کارآزمایی می‌خواهد نشان دهد (برتری، عدم‌کمتری، هم‌ارزی). این انتخاب‌ها را می‌توان آزادانه ترکیب کرد: یک کارآزمایی خوشه‌ای عدم‌کمتری کاملاً منسجم است.

گروه موازی

پیش‌فرض. شرکت‌کنندگان به‌صورت تصادفی به یکی از بازوها تخصیص داده می‌شوند و تا پایان کارآزمایی در همان بازو باقی می‌مانند.

نقاط قوت: طراحی، اجرا، تحلیل و تفسیر آن ساده است. هیچ فرضیه‌ای دربارهٔ انتقال یا تعامل وجود ندارد. مناسب برای هر شرایطی، از جمله حاد، کشنده و قابل درمان.

نقطه‌ضعف‌ها: به بزرگ‌ترین حجم نمونه در میان طرح‌های ارائه‌شده نیاز دارد، زیرا مقایسه بین افراد مختلف است و واریانس بین‌فردی زیاد است.

از آن استفاده کنید مگر اینکه دلیل مشخصی برای عدم استفاده وجود داشته باشد. گزینه‌های زیر هر یک کارایی یا اعتبار را با هزینهٔ افزودن یک فرض اضافی به دست می‌آورند.

کراس‌اوور

هر شرکت‌کننده هر دو مداخله را به ترتیب تصادفی دریافت می‌کند و به‌عنوان کنترل خود عمل می‌کند.

نرخ افزایش بزرگ است. همان‌طور که در دوره زیست‌آمار نشان داده شد، واریانس یک مقایسه جفتی برابر است با $(1-\rho)$ برابر واریانس یک مقایسه مستقل، که در آن $\rho$ همبستگی درون‌فردی است. برای اندازه‌گیری‌های فیزیولوژیکی مکرر روی یک فرد، $\rho$ اغلب برابر با 0.7 یا بیشتر است که اندازه نمونه مورد نیاز را به میزان سه برابر یا بیشتر کاهش می‌دهد.

سه شرط

1. بیماری باید مزمن و پایدار باشد. اگر در طول دوره آزمایشی برطرف شود، بدتر شود یا نوسان داشته باشد، این دو دوره قابل مقایسه نیستند. آسم، فشار خون بالا و درد مزمن از گزینه‌های مناسب هستند؛ سپسیس، سکته قلبی و هر عفونت قابل درمان مناسب نیستند.

2. اثر درمان باید قابل بازگشت باشد. شرکت‌کننده باید قبل از دوره دوم به وضعیت پایه خود بازگردد. این امر جراحی، درمان قطعی و هر چیزی با اثر ماندگار را منتفی می‌کند.

3. نباید تداخل زمانی وجود داشته باشد. اثر درمان اول نباید در دوره دوم باقی بماند.

انتقال و شستشو

انتقال اثر تهدید اصلی است. اگر اثر درمان A تا دوره دوم ادامه یابد، مقایسه در آن دوره آلوده می‌شود و برآورد اثر درمان به سمت فرضیه صفر متمایل می‌شود.

درمان استاندارد، یک دورهٔ شستشو بین درمان‌ها است که به اندازهٔ کافی طولانی باشد تا اثر از بین برود. تعیین طول آن نیازمند دانش فارماکولوژیک است و یک قضاوت محسوب می‌شود؛ کوتاه بودن بیش از حد باعث انتقال اثر می‌شود و طولانی بودن بیش از حد باعث افزایش ترک درمان می‌شود.

دو نکتهٔ دیگر:

• آزمون برای بررسی اثر ماندگار (carryover) غیرقابل‌اعتماد است. آزمون استاندارد دو گروه توالی را مقایسه می‌کند و قدرت آماری بسیار کمی دارد، بنابراین نتیجه غیرمعنادار اطمینان‌بخش ضعیفی است. طراحی دوره شستشو (washout) را بر اساس مبانی فارماکولوژیک انجام دهید، نه با تکیه بر این آزمون.
• اثرات دوره‌ای می‌توانند به‌طور مستقل از درمان رخ دهند: شرکت‌کنندگان ممکن است صرفاً با گذشت زمان در مطالعه بهبود یابند. تصادفی‌سازی ترتیب این مشکل را حل می‌کند، به همین دلیل ترتیب باید تصادفی باشد نه ثابت.

ترک تحصیل

شرکتی که در دورهٔ اول از دست می‌رود، هیچ نقشی ندارد، زیرا مقایسهٔ جفتی نیازمند هر دو مشاهده است. بنابراین آزمایش‌های متقاطع نسبت به آزمایش‌های موازی هم‌اندازه آسیب‌پذیرترند.

آزمایش‌های N-از-1

حالت منطقی افراطی: یک بیمار، چندین جفت تصادفی متقاطع، کور، با اندازه‌گیری نتیجه در هر دوره. نتیجه فقط برای آن یک بیمار صدق می‌کند و قوی‌ترین شواهد ممکن *برای *اوست. مناسب برای بیماری‌های مزمن پایدار با پاسخ‌های سریع، برگشت‌پذیر و علامتی. در عمل کمتر استفاده می‌شود.

فاکتوریل

دو یا چند مداخله به‌طور همزمان تصادفی‌سازی می‌شوند. در یک کارآزمایی فاکتوریل 2×2، شرکت‌کنندگان به گروه A به‌تنهایی، گروه B به‌تنهایی، هر دو یا هیچ‌یک تخصیص داده می‌شوند.

مزیت: دو پرسش در یک آزمایش پاسخ داده می‌شوند، با هزینه‌ای تقریباً برابر با یک آزمایش، زیرا هر شرکت‌کننده در هر دو مقایسه مشارکت می‌کند. مقایسه A در مقابل عدم وجود A از همه شرکت‌کنندگان استفاده می‌کند و همین‌طور مقایسه B در مقابل عدم وجود B.

شرط: مداخلات نباید با یکدیگر تعامل داشته باشند. اگر اثر A چه B داده شود چه نشود یکسان باشد، دو اثر اصلی به‌خوبی قابل برآورد هستند. اگر A و B با هم تعامل داشته باشند، «اثر اصلی» A میانگین اثر آن با و بدون B است که ممکن است هیچ‌یک را توصیف نکند.

دو پیامد عملی:

• آزمون‌های فاکتوریل تقریباً همیشه برای سنجش تعامل از قدرت آماری کافی برخوردار نیستند. شناسایی یک تعامل به تقریباً چهار برابر حجم نمونه مورد نیاز برای یک اثر اصلی با همان بزرگی نیاز دارد. بنابراین یک آزمون فاکتوریل معمولاً نمی‌تواند وجود تعاملی را که تحلیل اثر اصلی آن را بی‌اعتبار می‌کند، رد کند.
• تحلیل و گزارش‌دهی اغلب نادرست است. مرورهای کارآزمایی‌های فاکتوریل منتشرشده نشان داده‌اند که بسیاری از آن‌ها بازوها را گویی چهار گروه مجزا تحلیل می‌کنند، یا تنها یک مقایسه را گزارش می‌کنند، یا اصلاً آزمون تعامل را انجام نمی‌دهند. طراحی را به‌عنوان فاکتوریل گزارش کنید، آزمون تعامل را گزارش کنید و در صورت عدم مشاهده تعامل، مقایسه‌های حاشیه‌ای را ارائه دهید.

طرح‌های فاکتوریل همچنین امکان مطالعهٔ کارآمد مداخلاتی را که انتظار می‌رود مستقل باشند، مانند یک دارو و یک برنامهٔ رفتاری که از طریق مکانیسم‌های نامرتبط عمل می‌کنند، فراهم می‌آورند.

تصادفی خوشه‌ای

گروه‌ها (کلینیک‌ها، بخش‌ها، مدارس، روستاها، مطب‌ها) به‌جای افراد به‌صورت تصادفی انتخاب می‌شوند.

چه زمانی از آن استفاده کنیم:

• مداخله ذاتاً در سطح گروهی ارائه می‌شود: یک برنامه آموزش کارکنان، تغییر در مجموعه دستورالعمل‌های پیش‌فرض یک کلینیک، یک مداخله تأمین آب.
• آلودگی بین افراد در یک محیط واحد اجتناب‌ناپذیر است. پزشکی که در یک تکنیک جدید آموزش دیده است، نمی‌تواند آن را برای بیماران کنترل خود فراموش کند.
• تصادفی‌سازی فردی غیرعملی یا غیرقابل‌قبول است.

همبستگی درون خوشه‌ای

پیامدها درون یک خوشه بیش از پیامدهای خوشه‌های متفاوت به یکدیگر شبیه‌اند. ضریب همبستگی درون‌خوشه‌ای $\rho$ این شباهت را کمی می‌کند، و حجم نمونه لازم را به اندازه اثر طرح بزرگ می‌کند:

$\text{DE} = 1 + (m - 1)\rho$

که در آن $m$ میانگین اندازه خوشه است.

بخش ضد شهودی این است که با مقادیر کوچک $\rho$ چقدر بزرگ می‌شود. با خوشه‌های 50 تایی و $\rho = 0.02$، که ناچیز به نظر می‌رسد:

$\text{DE} = 1 + 49 \times 0.02 = 1.98$

تقریباً دو برابر شرکت‌کننده برای همان توان. با خوشه‌های 200 نفری و همان $\rho$، ضریب طراحی برابر با 4.98 است.

نادیده گرفتن خوشه‌بندی در تحلیل منجر به خطاهای استاندارد بسیار کوچک، فواصل اطمینان بسیار باریک و مقادیر p بسیار کوچک می‌شود. این رایج‌ترین خطا در ادبیات کارآزمایی‌های خوشه‌ای است.

تعصب در استخدام

یک مشکل خاص در کارآزمایی‌های خوشه‌ای که به‌راحتی نادیده گرفته می‌شود. خوشه‌ها معمولاً قبل از جذب شرکت‌کنندگان فردی تخصیص داده می‌شوند، بنابراین جذب‌کننده اغلب می‌داند خوشه در کدام بازو قرار دارد. این آگاهی می‌تواند بر انتخاب شرکت‌کنندگان تأثیر بگذارد و دقیقاً همان سوگیری انتخاب را که مخفی‌سازی تخصیص برای جلوگیری از آن طراحی شده بود، دوباره وارد می‌کند.

اقدامات حفاظتی: در صورت امکان پیش از افشای تخصیص، شرکت‌کنندگان را جذب و رضایت آن‌ها را جلب کنید، از جذب‌کنندگانی استفاده کنید که نسبت به تخصیص کور باشند، شرکت‌کنندگان را از طریق سوابق شناسایی کنید نه با مراجعه مستقیم، و نرخ جذب را برای هر بازو گزارش دهید تا تفاوت در جذب قابل مشاهده باشد.

پیامدهای دیگر

• رضایت‌گیری پیچیده است. وقتی یک کلینیک کل روش‌های کاری‌اش را تغییر می‌دهد، چه کسی رضایت می‌دهد؟ چارچوب‌هایی برای رضایت‌گیری از دربان وجود دارد و افراد تحت تأثیر ممکن است هیچ فرصتی برای انصراف نداشته باشند.
• تعداد خوشه‌ها مهم‌تر از تعداد افراد است. ده خوشهٔ بزرگ تعادل ضعیفی ایجاد می‌کند و درجات آزادی کمی برای مقایسه در سطح خوشه‌ها فراهم می‌آورد. بهتر است به جای چند خوشهٔ بزرگ، خوشه‌های کوچک‌تر را ترجیح دهید.
• گزارش‌دهی از پسوند CONSORT برای آزمون‌های خوشه‌ای پیروی می‌کند که نیاز دارد ICC گزارش شود تا دیگران بتوانند آزمون‌ها را برنامه‌ریزی کنند.

مبتنی بر تخصص

در یک کارآزمایی متعارف دو روش، هر پزشک شرکت‌کننده هر دو روش را انجام می‌دهد. این امر مشکلی را در کارآزمایی‌های مداخلات وابسته به مهارت ایجاد می‌کند: ممکن است جراح در یکی از دو عمل واقعاً مهارت بیشتری داشته باشد، بنابراین این کارآزمایی روش را با مهارت جراح در آن خلط می‌کند.

در یک طرح مبتنی بر تخصص، شرکت‌کنندگان به‌طور تصادفی به یک درمانگر متخصص در یکی از مداخلات اختصاص داده می‌شوند و هر درمانگر تنها مداخله‌ای را که در آن متخصص است انجام می‌دهد.

آنچه حل می‌کند:

• تفاوت سوگیری تخصص. هر مداخله توسط فردی که در آن مهارت دارد ارائه می‌شود، که در عمل نیز همین اتفاق می‌افتد.
• ترجیح متفاوت پزشک. جراحى که قانع است تکنیک A برتر است ممکن است تکنیک B را با دقت کمتر انجام دهد یا اصلاً تمایلی به ثبت‌نام بیماران نداشته باشد. تخصیص مبتنی بر تخصص این تعارض را از بین می‌برد.
• گمارش. درمانگران با ترجیح قوی می‌توانند بدون اینکه از آن‌ها خواسته شود روشی را انجام دهند که معتقدند ضعیف‌تر است، شرکت کنند.
• قابل‌قبول بودن اخلاقی، به همان دلیل.

هزینه‌اش چیست: پزشک و مداخله اکنون با هم آمیخته شده‌اند، بنابراین تفاوت ممکن است منعکس‌کنندهٔ پزشکان باشد نه روش‌ها. این مشکل با داشتن پزشکان متعدد در هر بازو کاهش می‌یابد و تهدیدی کوچک‌تر از تخصص متفاوت جایگزین است.

از آن زمانی استفاده کنید که مداخله به مهارت وابسته باشد و تخصص به‌طور یکنواخت توزیع نشده باشد. این شامل بیشتر جراحی‌ها، روش‌های مداخله‌ای و روان‌درمانی می‌شود.

برتری، عدم‌کمتری، هم‌ارزی

یک انتخاب عمود: این آزمایش می‌خواهد چه چیزی را نشان دهد؟

برتری

$H_0: \text{no difference} \qquad H_1: \text{a difference exists}$

یک نتیجهٔ معنادار اجازه می‌دهد نتیجه‌گیری کنیم که تفاوتی وجود دارد. عدم رد فرض صفر به معنای برابری نیست. این رایج‌ترین برداشت اشتباه از نتایج یک آزمایش است و به همین دلیل است که باید فاصلهٔ اطمینان همراه با مقدار p ارائه شود.

کم‌تری نبودن

می‌پرسد آیا یک درمان جدید بیش از مقداری قابل قبول، بدتر از درمان موجود نیست. زمانی به کار می‌رود که درمان جدید مزیت دیگری داشته باشد: ارزان‌تر، ایمن‌تر، راحت‌تر، خوراکی به جای وریدی، یا نیازمند پایش کمتر.

تمام این طراحی بر حاشیه عدم‌کمتری، $\Delta$، استوار است: بزرگ‌ترین افت اثربخشی که با توجه به آن مزیت‌ها همچنان قابل پذیرش باشد.

چگونه $\Delta$ را انتخاب کنیم:

1. اثربخشی درمان فعال را در مقایسه با دارونما از طریق مرور نظام‌مند کارآزمایی‌های تاریخی تعیین کنید. این همان اثری است که باید حفظ شود.
2. پارامتر $\Delta$ را طوری تنظیم کنید که درمان جدید حداقل 50% از آن اثر را به‌طور بالینی معنادار حفظ کند.
3. با توجه به سایر مزایای درمان جدید، تأیید کنید که $\Delta$ از نظر بالینی قابل قبول است.

حاشیه باید از پیش مشخص و موجه باشد. حاشیه‌ای که برای مقرون‌به‌صرفه کردن اندازه نمونه انتخاب می‌شود، سوءاستفادهٔ رایج است و نتیجه‌گیری را بی‌معنی می‌کند: حاشیه‌ای به اندازهٔ کافی وسیع تقریباً هر چیزی را غیرکمتر نشان می‌دهد.

حساسیت آزمون، نیازمندی دیگری است که نشان می‌دهد اگر تفاوتی وجود داشت، مطالعه می‌توانست آن را شناسایی کند. اگر مطالعه چنان ضعیف اجرا شده باشد که حتی درمان واقعاً ضعیف‌تر نیز غیرکم‌کارآمد به نظر برسد، طرح مطالعه اعتبار ندارد. این موضوع با بررسی عملکرد کنترل فعال در مقایسه با داده‌های تاریخی و اطمینان از مطابقت آن با انتظارات تأیید می‌شود.

چرا رفتار نادرست در اینجا خطرناک است

این عدم تقارن شایستهٔ تأکید ویژه‌ای است:

در یک کارآزمایی برتری، بی‌دقتی علیه محقق عمل می‌کند. در یک کارآزمایی عدم‌کمتری، به نفع او عمل می‌کند. بنابراین کارآزمایی‌های عدم‌کمتری به اجرای دقیق‌تر نیاز دارند، نه کمتر، و هر دو تحلیل «قصد درمان» و «براساس پروتکل» باید گزارش شوند و نتیجه‌گیری بر مبنای هم‌خوانی آن‌ها باشد. ادعای عدم‌کمتری که تنها بر یکی از این دو تحلیل استوار باشد، قابل‌اعتماد نیست.

معادل بودن

پرسش این است که آیا دو درمان در هر دو جهت، در محدوده‌ای در هر طرف، مشابه هستند یا خیر. این موضوع در آزمون هم‌ارزی زیستی رایج است، اما در کار بالینی کمتر؛ جایی که معمولاً تنها اهمیت دارد که گزینهٔ جدید به‌طور معناداری بدتر نباشد.

خواندن فاصله اطمینان

برای هر سه طرح، تصمیم بر اساس فاصله اطمینان در مقابل مقدار صفر و مرز اتخاذ می‌شود:

• برتری: فاصلهٔ اطمینان، مقدار صفر را شامل نمی‌شود.
• عدم‌کمتری: حد ضعیف‌تر بازه درون حاشیه قرار دارد.
• معادل بودن: کل بازه در هر دو طرف بین حاشیه‌ها قرار دارد.
• نامشخص: فاصله از حاشیه عبور می‌کند.

یک کارآزمایی می‌تواند هم‌زمان عدم‌کمتری‌بودن و برتری را نشان دهد، اگر فاصله اطمینان هم داخل حاشیه باشد و هم فرضیه صفر را رد کند. آزمون برتری پس از اثبات عدم‌کمتری‌بودن معتبر است و نرخ خطا را افزایش نمی‌دهد؛ عکس آن (روی آوردن به عدم‌کمتری‌بودن پس از عدم اثبات برتری) نیازمند تعیین حاشیه از پیش مشخص است و در غیر این صورت قابل قبول نیست.

گزارش‌دهی مطابق با الحاقیه CONSORT برای کارآزمایی‌های عدم‌کمتری و معادل‌سازی است که نیازمند ذکر حاشیه و توجیه آن می‌باشد.

انتخاب کردن

درک خود را بررسی کنید

1. شما می‌خواهید دو داروی استنشاقی گشادکنندهٔ برونش را در آسم مزمن پایدار مقایسه کنید و از اوج جریان تنفسی به‌عنوان معیار نتایج استفاده کنید. از طراحی متقابل (کراس‌اوور) دفاع کنید، سپس سه شرط را بیان کرده و توضیح دهید چگونه اطمینان می‌یابید که هر یک برقرار است.
2. یک کارآزمایی فاکتوریل 2×2 ویتامین D و ورزش برای پیشگیری از سقوط با 400 شرکت‌کننده انجام می‌شود. توضیح دهید چرا ممکن است برای هر یک از اثرات اصلی توان آماری مناسبی داشته باشد اما برای تعامل به‌شدت کم‌توان باشد و تفاوت را کمی‌سازی کنید.
3. یک کارآزمایی خوشه‌ای، 20 مطب عمومی را به‌صورت تصادفی انتخاب می‌کند که هر یک به‌طور متوسط 150 بیمار دارند، ICC 0.01. ضریب طراحی و حجم نمونه مؤثر را محاسبه کنید. سپس توضیح دهید چرا ممکن است 20 خوشه برای دلایلی غیرمرتبط با ضریب طراحی، تعداد کمی باشد.
4. یک سناریوی مشخص را توصیف کنید که در آن سوگیری در جذب شرکت‌کنندگان در یک کارآزمایی خوشه‌ای ممکن است رخ دهد و دو تدبیر حفاظتی پیشنهاد دهید.
5. یک کارآزمایی عدم‌کمتری یک آنتی‌بیوتیک ارزان‌تر، حاشیه 15 واحد درصدی را روی نرخ بهبود تعیین می‌کند، در حالی که داروی فعال کنترل 85% بهبود می‌دهد. نظر دهید آیا این حاشیه قابل دفاع است و بگویید چه شواهدی نیاز دارید.
6. با استفاده از جدول بالا توضیح دهید چرا نباید به یک کارآزمایی عدم‌کمتری‌کم‌تر با 25% افت در پیگیری اعتماد کرد، در حالی که یک کارآزمایی برتری با همان میزان افت ممکن است همچنان آموزنده باشد.
7. یک کارآزمایی دو رویکرد تعویض مفصل ران از هر جراح می‌خواهد که هر دو را انجام دهد. سوگیری را نام ببرید، جایگزین مبتنی بر تخصص را توصیف کنید و بیان کنید که این جایگزین چه مشکل جدیدی ایجاد می‌کند.

مطالعه بیشتر

• Friedman LM, Furberg CD, DeMets DL. Fundamentals of Clinical Trials. 4th ed. Chapter 5.
• Devereaux PJ, Bhandari M, Clarke M, et al. Need for expertise based randomised controlled trials. BMJ. 2005;330:88-92.
• Klar N, Donner A. Current and future challenges in the design and analysis of cluster randomization trials. Stat Med. 2001;20(24):3729-3740.
• Campbell MK, Piaggio G, Elbourne DR, Altman DG. Consort 2010 statement: extension to cluster randomised trials. BMJ. 2012;345:e5661.
• Piaggio G, Elbourne DR, Altman DG, Pocock SJ, Evans SJW. Reporting of noninferiority and equivalence randomized trials. JAMA. 2006;295:1152-1160.
• McAlister FA, Straus SE, Sackett DL, Altman DG. Analysis and reporting of factorial trials: a systematic review. JAMA. 2003;289:2545-2553.
• Sackett DL. Clinician-trialist rounds: why not do an N-of-1 RCT? Clin Trials. 2011;8(3):350-352.
• Hahn S, Puffer S, Torgerson DJ, Watson J. Methodological bias in cluster randomised trials. BMC Med Res Methodol. 2005;5:10.