سازماندهی، اداره و امور مالی کارآزمایی

یک کارآزمایی بالینی سازمان موقتی است که برای پاسخ دادن به یک پرسش ایجاد می‌شود. این واحد دربارهٔ ایجاد آن است. منابع مورد نیاز چندان پرزرق‌وبرق نیستند و همین‌جا است که بیشتر کارآزمایی‌ها در واقع شکست می‌خورند: نه به‌خاطر طراحی معیوب، بلکه به‌خاطر ناتوانی در جذب شرکت‌کنندگان، تأمین بودجه یا هماهنگی.

کمیته‌ها

کمیته راهبری

وظیفه: حاکمیت علمی و عملیاتی. این پروتکل و هرگونه اصلاحیه را تصویب می‌کند، بر روند کار نظارت دارد، نحوه پاسخ به مشکلات را تعیین می‌کند و مسئولیت تحلیل و انتشار را بر عهده دارد.

ترکیب: محققان اصلی، نمایندگان مراکز مشارکت‌کننده، کارشناسان روش‌شناسی و آمار، و به طور فزاینده نمایندگان بیماران. در یک کارآزمایی با تأمین مالی صنعت، حامی ممکن است حضور یابد و استقلال کمیته باید صراحتاً حفظ شود.

مادهٔ حیاتی: کمیتهٔ راهبری، نه تأمین‌کنندهٔ مالی، اختیار انتشار را در اختیار دارد. بدون یک قرارداد مکتوب انتشار که این اختیار را به آن اعطا کند، سناریوی TRUST از دورهٔ مبانی ممکن می‌شود: حامی با نتیجه‌ای ناامیدکننده می‌تواند گزارش را به تأخیر اندازد، مانع انتشار آن شود یا آن را بازسازی کند.

کمیته اجرایی

گروه کوچکتری که تصمیمات روزمره را بین جلسات کمیته راهبری اتخاذ می‌کند، معمولاً شامل محقق اصلی، مدیر کارآزمایی، آمارگر و یک یا دو نفر دیگر.

کمیته نظارت بر داده‌ها

که همچنین به آن هیئت نظارت بر داده‌ها و ایمنی گفته می‌شود. این مهم‌ترین کمیته است و استقلال آن بیش از همه اهمیت دارد.

وظیفه: بازبینی داده‌های نتایج و ایمنی انباشته‌شده و آشکارشده در فواصل زمانی از پیش تعیین‌شده و توصیه به ادامه، اصلاح یا توقف کارآزمایی. این تنها گروهی است که داده‌های میانی آشکارشده را می‌بیند.

ترکیب: پزشکان بالینی با تخصص مرتبط، حداقل یک آمارشناس، گاهی یک اخلاق‌شناس، همه مستقل از محققان، حامی مالی و مراکز شرکت‌کننده، و بدون هیچ‌گونه منافع مالی در نتیجه.

چرا استقلال قابل مذاکره نیست: قضاوت کمیته باید از سرمایه‌گذاری محققان در ادامهٔ کارآزمایی و منافع حامی در نتیجه آزاد باشد. تحلیل میانی که توسط حامی انجام می‌شود، مانند کارآزمایی TRUST، نظارت محسوب نمی‌شود؛ بلکه نگاهی است به داده‌ها از سوی یک طرف ذینفع.

منشور، که پیش از آغاز کارآزمایی توافق می‌شود، این موارد را تصریح می‌کند:

• شرایط عضویت و استقلال
• فرکانس جلسات و زمان‌بندی تحلیل‌های میانی
• مرزهای توقف برای اثربخشی، آسیب و بی‌فایدگی
• فرمت گزارش‌هایی که دریافت خواهد کرد
• گزارش‌ها را چه کسی تهیه می‌کند: یک آمارشناس مستقل، نه آمارشناس کارآزمایی
• فرآیند تصمیم‌گیری آن
• به کسی که گزارش می‌دهد، یعنی کمیتهٔ راهبری
• روند جلسات حضوری و غیرحضوری

چه مواردی را در نظر می‌گیرد: نه فقط اینکه آیا مرز عبور شده است یا خیر. یک کمیته نتایج اصلی، نتایج ثانویه، آسیب‌ها، شواهد بیرونی که از زمان آغاز کارآزمایی پدید آمده‌اند، ثبات اثر و اینکه آیا متوقف کردن مطالعه می‌تواند واقعاً به آن پرسش پاسخ دهد یا خیر را ارزیابی می‌کند. واحد رویدادهای نتیجه‌محور توضیح داد که عبور از مرز در تعداد اندکی از رویدادها شواهد ضعیفی است و یک کمیته خوب این را می‌داند.

هر کارآزمایی به یک کمیته اخلاق نیاز ندارد. یک کارآزمایی کوچک، کوتاه‌مدت و کم‌خطر می‌تواند به‌طور معقول بدون کمیته اخلاق باشد.معیار معمولاً عبارت است از: چندمرکزی بودن، پیامدهای جدی، خطر معنادار یا مدت طولانی.

کمیته داوری (نقطه پایانی)

در واحد 5 پوشش داده شده است. مستقل، کور، تعاریف پروتکل را به‌طور یکنواخت بر رویدادهای نامزد اعمال می‌کند.

تمیز دادن دو مورد آخر

اشتباه گرفتن اینها رایج است. کمیته پایش داده‌ها داده‌های ناکورشده را می‌بیند و تصمیم می‌گیرد که کارآزمایی ادامه یابد یا نه. کمیته داوری کور می‌ماند و رویدادها را طبقه‌بندی می‌کند. اعضای این دو نباید هم‌پوشانی داشته باشند، چون داوری که نتایج میان‌دوره‌ای را بداند دیگر کور نیست.

تهیه بودجه

بودجه را بر اساس پروتکل، مورد به مورد بسازید. اجزای اصلی:

پرسنل که معمولاً بزرگ‌ترین قلم هزینه است: مدیر کارآزمایی، هماهنگ‌کنندگان تحقیق در هر مرکز، مدیر داده‌ها، آمارگر، پشتیبانی اداری و زمان محقق. این هزینه‌ها را بر اساس نرخ‌های واقعی معادل تمام‌وقت، شامل مزایا و سربار، محاسبه کنید و به یاد داشته باشید که یک کارآزمایی سه‌ساله مستلزم پرداخت افزایش حقوق سالانه است.

هزینه‌های هر شرکت‌کننده: غربالگری، اخذ رضایت، تصادفی‌سازی، ارائه مداخله، آزمون‌ها و رویه‌های خاص مطالعه، ارزیابی نتایج، جبران هزینه شرکت‌کننده.

هزینه‌های مداخله: تأمین دارو یا دستگاه، تولید دارونما (اغلب دست‌کم گرفته می‌شود و یکی از علل شایع تأخیر است)، بسته‌بندی، برچسب‌گذاری، توزیع، نگهداری و امحاء.

زیرساخت: سیستم تصادفی‌سازی، سیستم ثبت الکترونیکی داده‌ها، توسعه پایگاه داده، نرم‌افزار آماری و ذخیره‌سازی امن.

هزینه‌های سایت: پرداخت‌های راه‌اندازی، پرداخت‌های به ازای هر شرکت‌کننده، هزینه‌های ارسال اخلاق، و مذاکره قرارداد که بیش از آنچه انتظار می‌رود زمان می‌برد.

نظارت: بازدیدهای میدانی، تأیید داده‌های منبع، نظارت آماری مرکزی.

کمیته‌ها: حق‌الزحمه و هزینه‌های برگزاری جلسات کمیته‌های نظارت بر داده‌ها و داوری.

هزینه‌های آزمایشگاه مرکزی یا مرکز خواندن.

انتشار: هزینه‌های نشر، ارائه در کنفرانس و گزارش‌دهی به شرکت‌کنندگان.

موارد پیش‌بینی‌نشده، معمولاً 10%، زیرا استخدام بیش از زمان برنامه‌ریزی‌شده طول خواهد کشید.

کاهش هزینه بدون کاهش اعتبار

آزمون‌ها سریع‌تر از آنکه آموزنده‌تر شوند، پرهزینه‌تر شده‌اند و مجموعه‌ای از پژوهش‌ها دربارهٔ محل صرف این هزینه‌ها وجود دارد. راهکارهایی که هزینه را بدون خدشه‌دار کردن اعتبار کاهش می‌دهند:

• پروتکل را ساده کنید. هر فیلد داده اضافی، هر بازدید و هر آزمایش برای هر شرکت‌کننده و در هر مرکز همیشه هزینه دارد.
• فقط آنچه قرار است تحلیل شود را جمع‌آوری کنید. پایگاه‌های داده آزمایشی معمولاً شامل فیلدهایی هستند که هیچ‌کس هرگز از آن‌ها استفاده نمی‌کند.
• از داده‌های روتین جمع‌آوری‌شده استفاده کنید برای پیامدهایی که پیوند دادن آنها ممکن است، که می‌تواند هزینه‌های پیگیری را بسیار کاهش دهد.
• به جای راستی‌آزمایی 100% داده‌های منبعی که پرهزینه است و تنها خطاهای اندکی را که اهمیت دارند شناسایی می‌کند، از نظارت مبتنی بر خطر استفاده کنید.
• از پایش آماری متمرکز استفاده کنید تا مراکزی را که الگوهای داده‌ای غیرعادی دارند شناسایی کنید، و سپس همان‌ها را بازدید کنید.
• شرایط احراز را ساده‌سازی کنید تا غربالگری ارزان‌تر و جذب نیرو سریع‌تر شود.

خط اصلی این است که همان ساده‌سازی‌ای که هزینه را کاهش می‌دهد، جذب شرکت‌کنندگان و کامل بودن داده‌ها را نیز بهبود می‌بخشد. پروتکلی که اجرای آن ارزان است، معمولاً همان پروتکلی است که رعایت آن آسان است.

مدل‌ها برای تأمین مالی مراکز

نحوه پرداخت به مراکز شرکت‌کننده بر رفتار آن‌ها تأثیر می‌گذارد و مشوق‌ها باید به‌طور سنجیده در نظر گرفته شوند.

اکثر کارآزمایی‌ها از پرداختی اولیه برای راه‌اندازی و آموزش و همچنین پرداخت به ازای هر شرکت‌کننده که بین تصادفی‌سازی و تکمیل پیگیری تقسیم می‌شود، استفاده می‌کنند. تفکیک آن نکته کلیدی است: این روش هم حفظ شرکت‌کنندگان و هم جذب آن‌ها را پاداش می‌دهد و حفظ شرکت‌کنندگان است که تحلیل را حفظ می‌کند.

خطری که در هر مدل به‌ازای هر شرکت‌کننده باید مدیریت شود، ثبت شرکت‌کنندگانی است که در واقع معیارها را برآورده نمی‌کنند. بررسی‌های مرکزی صلاحیت در زمان تصادفی‌سازی و نظارت بر انحرافات پروتکل توسط مراکز، تدابیر حفاظتی هستند.

گمارش بیمار

گمارش شرکت‌کنندگان شایع‌ترین علت شکست کارآزمایی‌ها است. بخش زیادی از کارآزمایی‌ها موفق به رسیدن به حجم نمونه هدف نمی‌شوند و بسیاری تنها به همین دلیل متوقف یا تمدید می‌شوند.

موانع

یک مرور نظام‌مند بر موانع مشارکت در کارآزمایی‌های تصادفی‌شده، موانعی را در سه سطح شناسایی کرد و این الگو از آن زمان تاکنون بارها تکرار شده است.

موانع پزشک:

• زمان و حجم کار
• ناراحتی از عدم قطعیت در تصادفی‌سازی
• نگرانی دربارهٔ رابطهٔ پزشک و بیمار
• از دست دادن خودمختاری حرفه‌ای در پیروی از یک پروتکل
• دشواری در بحث رضایت
• ترجیح برای یک بازو
• فراموش کردن وجود آزمایش در یک کلینیک شلوغ

مانع‌های بیمار:

• ترجیح یک درمان خاص
• نفرت از تصادفی‌سازی و از انتخاب نکردن
• نگرانی‌ها دربارهٔ آزمایش‌کردن و اینکه «موش آزمایشگاهی» باشید
• مراجعات، آزمایش‌ها، سفر و زمان اضافی
• هزینه و درآمد از دست رفته
• تأثیر خانواده
• عدم اعتماد، که غیرعقلانی نیست و الگویی تاریخی دارد

موانع سیستمی:

• تأخیر در اخلاق و تأیید قرارداد
• آزمایش‌های موازی برای بیماران یکسان
• تعداد بیماران واجد شرایط کمتر از آن چیزی است که سوابق نشان می‌دهند

راهبردها

• واقع‌بینانه برآورد کنید. پژوهشگران به‌طور مداوم تعداد بیماران واجد شرایط و نرخ رضایت را بیش از حد برآورد می‌کنند، تا آنجا که این پدیده به نام آن‌ها نامگذاری شده است. فرض کنید تعداد کمتر از آنچه دفتر ثبت کلینیک نشان می‌دهد باشد. یک مطالعه امکان‌سنجی که به این پرسش خاص پاسخ می‌دهد معمولاً ارزش هزینه خود را دارد، همان‌طور که طرح آزمایشی TRUST نشان داد.
• بیماران را در طراحی مشارکت دهید. باری که برای یک پژوهشگر ناچیز به نظر می‌رسد، می‌تواند برای یک شرکت‌کننده سرنوشت‌ساز باشد.
• پروتکل را ساده کنید. مراجعات کمتر، آزمایش‌های کمتر و ارزیابی نتایج که در مراقبت‌های معمول گنجانده می‌شود.
• آزمون را قابل مشاهده کنید. پرسش‌های غربالگری خودکار از پرونده الکترونیکی، و فردی که شغلش جذب است نه کسی که آن را در کنار کار بالینی جا می‌دهد.
• به جذب‌کنندگان آموزش دهید که چگونه تعادل و تصادفی‌سازی را توضیح دهند. مذاکرات ضبط‌شده جذب داوطلبان نشان داده است که پزشکان اغلب بدون قصد، ترجیح خود را منتقل می‌کنند و آموزش در این زمینه به‌طور قابل اندازه‌گیری هم جذب داوطلبان و هم کیفیت رضایت‌نامه را بهبود می‌بخشد.
• کاهش بار شرکت‌کننده: بازپرداخت هزینه‌ها، قرارهای انعطاف‌پذیر، ویزیت‌های از راه دور، ارزیابی در منزل.
• مراکز را زود اضافه کنید، نه اینکه منتظر بمانید تا کمبود آشکار شود. افزودن مراکز در اواخر کار کند است، زیرا هر یک نیازمند تأییدها و آموزش است.
• نظارت و اقدام. آمار جذب هفتگی هر مرکز در مقایسه با هدف، همراه با برنامه‌ای برای مراکزی که عقب می‌مانند.

سوابق استخدام

برای هر بیمار ارزیابی‌شده، ثبت کنید:

• آیا واجد شرایط بودند و اگر نه، کدام معیار را رعایت نکرده بودند؟
• چه کسی به سراغشان رفت و اگر نه، چرا
• چه آنها رضایت داده باشند و اگر نه، دلیل آن چیست.

این گزارش سه هدف را دنبال می‌کند: به نمودار جریان CONSORT خوراک می‌دهد، به شما امکان قضاوت در تعمیم‌پذیری را می‌دهد و نشان می‌دهد مشکل جذب کجا است. یک کارآزمایی که به‌دلیل واجد شرایط بودن تعداد اندکی از بیماران به‌تدریج جذب می‌کند، نیازمند راه‌حل متفاوتی از کارآزمایی‌ای است که به‌دلیل انصراف اکثریت بیماران به‌تدریج جذب می‌کند، و بدون این گزارش نمی‌توانید تشخیص دهید کدام مورد را دارید.

ارتباط منظم با مراکز

یک کارآزمایی چندمرکزی یک مسئله هماهنگی است.

• یک خبرنامه با آمار جذب به‌تفکیک مراکز، یادآوری پروتکل‌ها و اخبار. رتبه‌بندی مراکز بر اساس جذب، انگیزه‌ای رقابتی ملایم است که مؤثر است.
• جلسات منظم محققان، حضوری یا از راه دور.
• یک خط تلفن پاسخگو برای پرسش‌های مربوط به شرایط احراز صلاحیت و پروتکل‌ها، تا هماهنگ‌کننده‌ای که ساعت 4 بعدازظهر پرسشی دارد، پاسخ دریافت کند نه صرفاً یک حدس.
• بازخورد بر کیفیت داده‌ها بر اساس مرکز: نرخ پرس‌وجو، فیلدهای خالی، انحراف از پروتکل، زمان تا ورود داده.
• گزارش‌های وضعیت به تأمین‌کنندگان مالی، کمیته‌های اخلاق و کمیته راهبری.

مراکزی که هیچ صدایی نمی‌شنوند، جذب بیمار را متوقف می‌کنند. همبستگی بین فرکانس ارتباط و جذب بیمار توسط مدیران کارآزمایی به‌خوبی شناخته شده و به‌ندرت در پروتکل‌ها ذکر می‌شود.

تضاد منافع

منافع مالی و غیرمالی باید شناسایی، اعلام و مدیریت شوند.

مالی: تأمین مالی از سوی طرفی با منافع در نتیجه، استخدام، مشاوره، سهام، پتنت‌ها و سخنرانی‌های پولی.

غیرمالی: سرمایه‌گذاری علمی در یک فرضیه، انتشارات قبلی، علایق حرفه‌ای و باور بالینی قوی.

مدیریت:

• تمام آن‌ها را در مرحله پروتکل، در نشریات و به کمیته اخلاق اعلام کنید.
• حامی را از نقش‌هایی که تأثیرگذاری در آن‌ها بیشترین اهمیت را دارد دور نگه دارید: کمیته نظارت بر داده‌ها، کمیته داوری و تحلیل‌های میانی.
• اطمینان حاصل کنید که کمیته راهبری به کل مجموعه داده‌ها دسترسی داشته باشد و اختیار تحلیل آن را داشته باشد.
• یک قرارداد انتشار مکتوب که حق انتشار را صرف‌نظر از نتیجه تضمین می‌کند، با حداکثر دوره بازبینی حامی تعریف‌شده (معمولاً 30 تا 60 روز صرفاً برای بازبینی محرمانگی، نه برای تأیید).
• آزمون را در یک سامانه ثبت کنید که در صورت امکان توسط محققان و نه حامی مالی کنترل می‌شود.

تأمین مالی توسط صنعت مانع‌کننده نیست و بخش زیادی از کارهای ضروری را تأمین می‌کند. یافته‌ی تجربی نشان می‌دهد که کارآزمایی‌های تأمین‌شده توسط صنعت، بیشتر از کارآزمایی‌های مستقل درباره‌ی همان پرسش‌ها به نتایج مطلوب حامی می‌رسند، که این خود دلیلی برای وجود تدابیر ساختاری است تا خودداری.

درک خود را بررسی کنید

1. چهار کمیته‌ای را که یک کارآزمایی بزرگ چندمرکزی به آن نیاز دارد نام ببرید و برای هر یک، وظیفه‌اش و افرادی را که نباید در آن عضویت داشته باشند، مشخص کنید.
2. توضیح دهید چرا استقلال کمیته نظارت بر داده‌ها صرفاً یک رویهٔ خوب نیست، با استفاده از تحلیل موقت در کارآزمایی TRUST به‌عنوان مثال.
3. یک کارآزمایی به مراکز مبلغ ثابتی به ازای هر شرکت‌کننده تصادفی‌شده پرداخت می‌کند. این امر چه خطری ایجاد می‌کند؟ آن را نام ببرید و دو تدبیر حفاظتی را شرح دهید.
4. سرعنوان‌های بودجه را برای یک آزمایش سه‌ساله با شش مرکز از یک مداخله رفتاری تدوین کنید. دو ردیفی را که احتمالاً کم‌برآوردی بیشتری خواهند داشت، شناسایی کنید.
5. یک کارآزمایی پس از 9 ماه، 30% از هدف جذب را محقق کرده است. توضیح دهید چگونه از گزارش جذب برای تشخیص مشکل استفاده می‌کنید و سه تشخیص متمایز با راه‌حل‌های متفاوت ارائه دهید.
6. توضیح دهید چرا تقسیم پرداخت به ازای هر شرکت‌کننده بین زمان تصادفی‌سازی و زمان تکمیل پیگیری بهتر از پرداخت کل مبلغ در زمان تصادفی‌سازی است.
7. قرارداد حامی نیازمند شش ماه بازبینی پیش از هرگونه انتشار است و به او حق درخواست تغییرات را می‌دهد. بیان کنید چه چیزی نادرست است و قرارداد باید چه متنی داشته باشد.

مطالعه بیشتر

• Knatterud GL. Management and conduct of randomized controlled trials. Epidemiol Rev. 2002;24(1):12-25.
• Slutsky AS, Lavery JV. Data safety and monitoring boards. N Engl J Med. 2004;350(11):1143-1147.
• Eisenstein EL, Collins R, Cracknell BS, et al. Sensible approaches for reducing clinical trial costs. Clin Trials. 2008;5(1):75-84.
• Ross S, Grant A, Counsell C, Gillespie W, Russell I, Prescott R. Barriers to participation in randomised controlled trials: a systematic review. J Clin Epidemiol. 1999;52(12):1143-1156.
• Donovan JL, Rooshenas L, Jepson M, et al. Optimising recruitment and informed consent in randomised controlled trials: the development and implementation of the Quintet Recruitment Intervention. Trials. 2016;17:283.
• Lundh A, Lexchin J, Mintzes B, Schroll JB, Bero L. Industry sponsorship and research outcome. Cochrane Database Syst Rev. 2017;2:MR000033.