مدیریت آزمون و کنترل کیفیت

پروتکل شرح می‌دهد چه باید رخ دهد. این بخش دربارهٔ عملی کردن آن، تشخیص زمانی که رخ نمی‌دهد و در نهایت داشتن داده‌هایی است که از تحلیل برنامه‌ریزی‌شدهٔ شما پشتیبانی می‌کنند.

اصل سازمان‌دهی: کیفیت در مرحله طراحی تعبیه می‌شود، نه اینکه بعداً بازرسی شود. یک فرم با طراحی ضعیف خطاهایی ایجاد می‌کند که هیچ میزان نظارتی قادر به رفع کامل آن‌ها نیست، زیرا اطلاعات از همان ابتدا به‌درستی ثبت نشده است.

طراحی فرم گزارش مورد

فرم گزارش مورد (CRF) ابزاری است که از طریق آن همه چیز ثبت می‌شود. طراحی آن بیش از هر فعالیت بعدی، کیفیت مجموعه داده‌ها را تعیین می‌کند.

اصول

فقط آنچه قرار است تحلیل شود را جمع‌آوری کنید. برای هر فیلد، نام جدول یا تحلیلی را که به آن داده می‌دهید مشخص کنید. فیلدهایی که «در صورت مفید بودن» جمع‌آوری می‌شوند هرگز تحلیل نمی‌شوند و در تمام طول کارآزمایی برای هر شرکت‌کننده در هر مرکز، هزینه و تلاش ایجاد می‌کنند. بازبینی پیش‌نویس CRF بر اساس طرح تحلیل آماری و حذف هر آنچه در آن پیش‌بینی نشده است، معمولاً بخش قابل‌توجهی از آن را حذف می‌کند.

در هر فیلد یک مورد. «فشار خون» دو فیلد است. «علائم» فهرستی از موارد جداگانه بله/خیر است، نه متن آزاد.

از پاسخ‌های بسته‌شده استفاده کنید. متن آزاد بدون کدگذاری قابل تحلیل نیست و کدگذاری خطا و هزینه به همراه دارد. هرگاه متن آزاد اجتناب‌ناپذیر باشد، در کنار آن یک فیلد کدگذاری‌شده ارائه دهید.

دلایل خالی بودن یک فیلد را از هم متمایز کنید. «انجام نشده»، «مربوط نیست»، «نامشخص» و «رد شده» متفاوت هستند و کدگذاری همه‌ی آن‌ها به‌عنوان خالی، تمایزی را که تحلیل به آن نیاز دارد از بین می‌برد. هر فیلدی که ممکن است غایب باشد، به یک کد صریح برای دلیل آن نیاز دارد.

فرآیند کاری بالینی را با دستور CRF هماهنگ کنید. فرم‌هایی که ترتیب انجام واقعی کارها توسط هماهنگ‌کننده را دنبال می‌کنند، سریع‌تر و با خطاهای کمتر نسبت به فرم‌هایی که صرفاً برای سهولت پایگاه داده طراحی شده‌اند، تکمیل می‌شوند.

از قالب‌های استاندارد به‌طور یکنواخت استفاده کنید. تاریخ‌ها در سراسر متن با یک قالب باشند، واحدها در کنار هر اندازه‌گیری مشخص شوند و برای اعشار از قواعد یکسان پیروی شود.

تعریف نتایج را در همان جایی که به کار می‌روند درج کنید تا فردی که فرم را پر می‌کند مجبور نباشد آن‌ها را به خاطر بسپارد یا جستجو کند.

آن را آزمایش کنید. از هماهنگ‌کنندگانی که در نگارش آن دخالتی نداشته‌اند بخواهید آن را روی چند مورد واقعی تکمیل کنند. مشکلاتی که پیدا می‌شوند همیشه بیش از حد انتظارند و همیشه رفع آن‌ها قبل از شرکت‌کننده اول ارزان‌تر از بعد از شرکت‌کننده صدم است.

کنترل نسخه

هر نسخه CRF نیازمند یک شماره و یک تاریخ است و پایگاه داده باید ثبت کند که کدام نسخه هر رکورد را تولید کرده است. اصلاحات در میانه آزمایش طبیعی هستند و باید پیگیری شوند.

راهبردهای جمع‌آوری داده‌ها

جمع‌آوری الکترونیکی داده‌ها اکنون استاندارد است و داده‌ها مستقیماً در محل به یک سیستم مبتنی بر وب وارد می‌شوند.

مزایا: بررسی‌های ویرایش در لحظه ورود، بنابراین خطاها هنگام حضور شرکت‌کننده و باز بودن اسناد اصلی شناسایی می‌شوند؛ مشاهده فوری داده‌ها در مرکز هماهنگ‌کننده؛ ثبت خودکار سوابق؛ عدم نیاز به مرحله رونویسی از کاغذ.

نیازمندی‌ها: سیستم معتبر، اتصال قابل‌اعتماد، آموزش کاربر، حساب‌های کاربری مجزا با مجوزهای مبتنی بر نقش، و پیش‌بینی برای قطعی‌ها.

فرم‌های کاغذی با ورود مرکزی همچنان در مناطقی که اتصال ناپایدار است مورد استفاده قرار می‌گیرند. این فرم‌ها نیازمند ورود دوگانه همراه با تطبیق هستند که کندتر است و با افزودن مرحلهٔ انتقال متن، احتمال ورود خطا را افزایش می‌دهد.

جمع‌آوری مستقیم داده‌ها از سامانه‌های منبع، مانند استخراج از پرونده الکترونیک سلامت یا از دستگاه‌ها. خطای انتقال را به صفر می‌رساند و محدود است به آنچه آن سامانه‌ها واقعاً در خود دارند و میزان قابلیت اطمینان آن‌ها در ارائه آن داده‌ها.

داده‌هایی که خود شرکت‌کننده وارد می‌کند از راه یک اپلیکیشن یا درگاه وب، برای پیامدهای گزارش‌شده به دست بیمار. بار کارکنان را کم می‌کند و به‌هنگام بودن را بهتر می‌کند، و این خطر را دارد که شرکت‌کنندگان بدون دسترسی یا بدون اطمینان کافی را کنار بگذارد، که هم مسئله‌ای در انتخاب است و هم در داده.

داده‌های منبع

داده‌های منبعی، سوابق اصلی یک مشاهده هستند: یادداشت بالینی، گزارش آزمایشگاهی، خروجی چاپ دستگاه، پرسشنامه تکمیل‌شده شرکت‌کننده.

قاعده: داده‌های منبع باید به‌طور مستقل از CRF وجود داشته باشند و باید بتوان ردیابی CRF را به آن‌ها انجام داد. در مواردی که یک فیلد ابتدا و تنها در CRF ثبت می‌شود (که برای ارزیابی‌های اختصاصی آزمایش قانونی است)، CRF منبع محسوب می‌شود و این موضوع باید از پیش در فهرست محل داده‌های منبع مستندسازی شود.

رویکرد خوب بالینی ایجاب می‌کند که داده‌های منبعی قابل انتساب، خوانا، هم‌عصر، اصلی و دقیق باشند.

بررسی‌های یکپارچگی پایگاه داده

سه لایه، در حال گرفتن چیزهای مختلف.

ویرایش چک‌ها در ورودی، به‌طور همزمان با تکمیل فیلد:

• بررسی محدوده: آیا فشار خون سیستولیک بین 50 و 300 است؟
• قالب‌گذاری بررسی‌ها: آیا این تاریخ معتبر است؟
• بررسی فیلدهای الزامی
• بررسی‌های سازگاری: آیا تاریخ مراجعه بعد از تاریخ تصادفی‌سازی است؟ آیا جنسیت شرکت‌کننده با فیلد بارداری سازگار است؟
• بررسی‌های بین‌فرم: آیا تاریخ وقوع رویداد در فرم رویداد نامطلوب در دوره پیگیری قرار می‌گیرد؟

**بررسی‌های دسته‌ای **را به‌صورت دوره‌ای در سراسر پایگاه داده اجرا کنید:

• فرم‌های مفقوده و بازدیدهای مفقوده
• مقادیر در فرم‌ها ناسازگار هستند
• انحرافات پروتکلی: ویزیت‌ها خارج از بازه‌های زمانی تعیین‌شده، داروهای همراه ممنوعه
• شرکت‌کنندگان تکراری، شناسایی‌شده با نام‌های اختصاری و تاریخ تولد

نظارت آماری مرکزی، مقایسه مراکز:

• توزیع‌های ناهنجار: مرکزی که فشار خون آن واریانس بسیار کمتری نسبت به سایرین دارد، یا مقادیر آن در اعداد گرد متمرکز شده‌اند.
• ترجیح دیجیتال
• نرخ‌های غیرمعمول رویدادها یا انحرافات پروتکلی
• داده‌ها بیش از حد سریع وارد شده‌اند، یا ورودی‌های زیادی با یک مهر زمانی یکسان.
• پرس‌وجوهای بسیار اندک که می‌تواند نشان‌دهندهٔ داده‌های ساختگی باشد، زیرا داده‌های واقعی پرس‌وجو تولید می‌کنند.

آن مجموعهٔ آخر باارزش‌ترین و کم‌استفاده‌ترین است. داده‌های ساختگی معمولاً بیش از حد تمیز هستند: اندازه‌گیری‌های واقعی دارای داده‌های پرت، مقادیر گمشده و ناسازگاری‌ها هستند. مرکزی که هیچ‌یک از این‌ها را ندارد، مرکزی است که ارزش بازدید دارد.

فرآیند پرس‌وجو

وقتی یک چک اجرا می‌شود، یک پرس‌وجو به سایت ارسال می‌شود، سایت پاسخ می‌دهد و نتیجه ثبت می‌شود. نرخ پرس‌وجو و زمان لازم برای حل مسئله را بر حسب مرکز پیگیری کنید، زیرا هر دو شاخص کیفیت هستند. مرکزی که نرخ پرس‌وجوی بالایی دارد نیاز به آموزش مجدد دارد؛ مرکزی که پاسخ آهسته‌ای می‌دهد متعهد نیست.

هرگز داده‌ها را به‌صورت متمرکز تغییر ندهید. اصلاحات توسط سایت و بر اساس منبع اصلی انجام می‌شود و تغییر و دلیل آن در سوابق حسابرسی ثبت می‌گردد.

ردپای حسابرسی

هر تغییر در هر فیلد، همراه با مشخصات فرد انجام‌دهنده، زمان انجام، مقدار قبلی، مقدار جدید و دلیل آن. این یک الزام قانونی است و سازوکاری است که امکان شناسایی دستکاری را پس از وقوع فراهم می‌کند.

برآورد جریان داده و نیروی انسانی

حجم را قبل از رسیدن برنامه‌ریزی کنید.

برآورد: زمان شرکت‌کنندگان ضربدر فرم‌های هر شرکت‌کننده ضربدر فیلدهای هر فرم، تقسیم بر دوره جذب و پیگیری، برای رسیدن به حداکثر حجم هفتگی. از آن، برآورد کنید:

• زمان هماهنگ‌کننده سایت برای هر شرکت‌کننده در هر مراجعه
• زمان مدیریت داده‌ها برای پرس‌وجوها، با نرخ پرس‌وجوی واقع‌بینانه برای هر فرم
• نظارت بر فرکانس و مدت‌زمان بازدید
• برنامه‌نویسی آماری برای گزارش‌های میان‌دوره‌ای

شکست قابل‌پیش‌بینی ناشی از دست‌کم گرفتن بار کاری پیگیری است. جذب شرکت‌کنندگان پایان می‌یابد و همه آسوده‌خاطر می‌شوند، اما ویزیت‌های پیگیری، پرس‌وجوها، داوری و پاک‌سازی پایگاه داده سال‌ها ادامه دارد و اغلب کارکنان به بخش‌های دیگر منتقل شده‌اند. برای مرحله پایانی نیز بودجه و نیروی انسانی در نظر بگیرید.

بازدیدهای میدانی و پایش

نظارت تأیید می‌کند که کارآزمایی مطابق پروتکل انجام می‌شود و داده‌ها قابل‌اعتماد هستند. رویکرد سنتی، راستی‌آزمایی 100% داده‌های منبعی بود: یک ناظر به محل مراجعه می‌کند و هر مورد میدانی را با منبع مطابقت می‌دهد.

آن رویکرد تا حد زیادی کنار گذاشته شده است، زیرا بسیار پرهزینه است و عمدتاً تنها خطاهای جزئی در رونویسی را پیدا می‌کند، در حالی که مشکلات واقعی که یک آزمایش را تهدید می‌کنند؛ نقض معیارهای واجد شرایط بودن، افشای وضعیت آزمایش، نقص در کسب رضایت و جعل داده‌ها؛ را نادیده می‌گیرد.

نظارت مبتنی بر خطر

استاندارد فعلی. خطر‌های خاص این کارآزمایی را شناسایی کنید، سپس نظارت را بر آن‌ها متمرکز سازید.

خطر را از طریق: ارزیابی کنید

• ماهیت مداخله: یک عامل غیرمجاز خطر بیشتری نسبت به یک عامل تأییدشده دارد.
• پیچیدگی پروتکل
• آسیب‌پذیری جمعیت
• تجربه هر مرکز
• عملکرد هر مرکز در این کارآزمایی

تمرکز بر داده‌ها و فرآیندهای حیاتی:

• معیارهای احراز صلاحیت، برای هر شرکت‌کننده تأیید شده
• رضایت آگاهانه، تأییدشده برای هر شرکت‌کننده
• نتیجهٔ اصلی
• رویدادهای جانبی جدی
• تصادف‌سازی و پنهان‌سازی تخصیص
• مسئولیت‌پذیری در قبال مواد مخدر

سایر موارد در یک نمونه تأیید می‌شوند یا به‌صورت متمرکز نظارت می‌شوند.

روش‌ها را ترکیب کنید:

استدلال تجربی این رویکرد آن است که تنوع‌بخشی روش‌های نظارت، با هزینه‌ای کمتر، خطاهای مهم‌تری را نسبت به راستی‌آزمایی جامع و حضوری همه چیز شناسایی می‌کند.

انجام بازدید میدانی

بازدید آغازین، پیش از اولین شرکت‌کننده: تأیید آمادگی محل، آموزش کارکنان، بازبینی پروتکل و CRF، بررسی امکانات و انبار دارو، و تأیید دفترچه تفویض اختیار.

بازدیدهای میانی: بازبینی فرم‌های رضایت‌نامه و شرایط احراز صلاحیت، تأیید داده‌های نمونه‌برداری‌شده با منبع اصلی، بررسی حسابداری دارو و سوابق دمای نگهداری، بازبینی انحرافات و رویدادهای نامطلوب، بررسی پرونده سایت محقق و آموزش مجدد در صورت نیاز.

بازدید پایانی: حسابرسی تمام محصولات، پاسخگویی به پرسش‌های باقی‌مانده، ترتیب بایگانی و تأیید دوره نگهداری.

هر بازدید گزارشی مکتوب شامل یافته‌ها، اقدامات و مهلت‌ها تولید می‌کند و پیگیری‌ها تا زمان بسته‌شدن ردیابی می‌شوند.

بازرسی‌ها

بازرسی یک بررسی مستقل است که جدا از پایش معمول انجام می‌شود و توسط افرادی که در مدیریت کارآزمایی دخالت ندارند، صورت می‌گیرد. این بازرسی ممکن است داخلی باشد، توسط واحد تضمین کیفیت حامی انجام شود، یا خارجی باشد، توسط یک نهاد نظارتی.

هدف آن سیستمی است: آیا سیستم کیفیت کار می‌کند، نه اینکه آیا این حوزهٔ خاص درست است.

سوءرفتار پژوهشی

ساختگی‌سازی، جعل و سرقت ادبی تعاریف استاندارد هستند که در یک کارآزمایی، ساختگی‌سازی و جعل مورد توجه قرار می‌گیرند. ساختگی‌سازی داده‌ها در کارآزمایی‌های بالینی آن‌قدر نادر نیست که بتوان آن را نادیده گرفت و پیامدهای آن بسیار فراتر از خود کارآزمایی است: کارآزمایی‌های ساختگی وارد فراتحلیلها و دستورالعمل‌ها می‌شوند و سال‌ها پس از پس‌گیری نیز در آن‌ها باقی می‌مانند.

نشانه‌های هشداردهنده

• استخدام بسیار فراتر از آنچه جمعیت مرکز ایجاب می‌کند
• داده‌هایی که بیش از حد تمیز هستند: بدون مقدار گمشده، بدون داده‌های پرت، پرس‌وجوهای اندک
• ترجیح دیجیتال، یا خوشه‌بندی نامحتمل ارزش‌ها
• توزیع‌های پایه که با سایر مراکز متفاوت هستند
• سوابق یکسان یا تقریباً یکسان برای شرکت‌کنندگان مختلف
• اسناد منبعی که قابل ارائه نیستند، یا آن‌هایی که به نظر می‌رسد یک‌جا نوشته شده‌اند.
• فرم‌های رضایت‌نامه با امضاهای یکسان، یا تاریخ‌گذاری‌شده پس از اولین عمل
• نتایج به‌طور قابل‌توجهی با سایر مراکز متفاوت است.

چند مورد از این موارد توسط نظارت آماری مرکزی قابل تشخیص هستند، که قوی‌ترین استدلال به نفع آن است.

پاسخ

سوءرفتار مشکوک از طریق یک فرایند نهادی تعریف‌شده رسیدگی می‌شود، نه به‌صورت غیررسمی.

1. مدارک را حفظ کنید، از جمله ردپای حسابرسی و اسناد اصلی.
2. به سازمان گزارش دهید و به ساختار راهبری کارآزمایی. با خود فرد رودررو نشوید، چون خطر نابودی مدارک را دارد.
3. از سیاست‌های سازمانی پیروی کنید. تحقیق بر عهدهٔ سازمان است، نه محقق.
4. هیئت اخلاق، حامی و در صورت لزوم، نهاد نظارتی را مطلع کنید.
5. ابتدا ایمنی شرکت‌کننده را در نظر بگیرید: اگر مراقبت تحت تأثیر قرار گیرد، آن اولویت دارد.
6. داده‌ها را مدیریت کنید: ممکن است داده‌های مرکز آسیب‌دیده نیاز به حذف داشته باشند و طرح تحلیل باید به‌صورت شفاف اصلاح شود، نه به‌صورت پنهانی. اگر نتایج منتشر شده باشند، اصلاح یا پس‌گیری آن‌ها انجام می‌شود.

دلیل اینکه پاسخ باید رویه‌ای باشد نه شخصی این است که اتهام جدی است، متهم حقوقی دارد و رسیدگی غیررسمی هیچ‌کس را محافظت نمی‌کند. ادبیات مربوط به تخلفات پژوهشی به‌طور مداوم نشان می‌دهد که مؤسسات در رسیدگی به این موارد عملکرد ضعیفی دارند و افشاگران اغلب بیش از مرتکبان آسیب می‌بینند؛ بنابراین لازم است از یک فرایند مکتوب پیروی کرده و همه چیز را مستندسازی کرد.

رویه بالینی خوب

GCP استاندارد بین‌المللی برای طراحی، اجرای، ثبت و گزارش‌دهی کارآزمایی‌های بالینی است. این یک الزام قانونی برای کارآزمایی‌های محصولات دارویی تحت تحقیق در اکثر حوزه‌های قضایی است، از جمله از طریق پیاده‌سازی‌های ملی.

نیازمندی‌های اصلی آن اکنون برایتان آشنا خواهد بود، زیرا این دوره از جنبه روش‌شناختی به آن‌ها دست یافته است: بازبینی اخلاقی و رضایت آگاهانه، محقق واجد شرایط با تفویض اختیار مستند، پایبندی به پروتکل، سوابق دقیق و قابل راستی‌آزمایی، پاسخگویی محصول، محرمانگی و سیستم‌های کیفیت.

آموزش GCP برای کارکنان آزمایش در اکثر حوزه‌های قضایی الزامی است و بهتر است زودتر آن را تکمیل کنید تا اینکه منتظر بمانید تا ناظر آن را درخواست کند.

درک خود را بررسی کنید

1. یک پیش‌نویس فرم میدانی CRF را که می‌پرسد «آیا از آخرین بازدید مشکلی وجود داشته است؟ (متن آزاد)» بازبینی کنید. سه مشکل را شناسایی کرده و آن را بازنویسی کنید.
2. یک CRF همهٔ فیلدهای خالی را به‌عنوان خالی کدگذاری می‌کند. دو تحلیلی را که این کار غیرممکن می‌سازد و اینکه فرم باید به‌جای آن چه کاری انجام دهد، توضیح دهید.
3. برای فرم ثبت بازدید پیگیری در یک کارآزمایی فشار خون بالا، پنج بررسی ویرایش طراحی کنید، به طوری که از هر نوع توصیف‌شده در بالا یک مورد داشته باشد.
4. یک مرکز گزارش می‌دهد که 40 شرکت‌کننده دارد، بدون هیچ داده‌ی گمشده و بدون هیچ داده‌ی پرت، و در مجموع دو پرس‌وجو. سایر مراکز با اندازه‌ی مشابه به‌طور متوسط 60 پرس‌وجو دارند. بیان کنید این چه چیزی را نشان می‌دهد و ابتدا چه کاری انجام خواهید داد.
5. یک طرح نظارت مبتنی بر خطر را برای یک کارآزمایی داروی تأییدشده در جمعیتی با خطر پایین توجیه کنید و مشخص کنید چه مواردی را در 100% شرکت‌کنندگان تأیید می‌کنید و از چه مواردی نمونه‌برداری می‌کنید.
6. توضیح دهید چرا راستی‌آزمایی 100% داده‌های منبع استفاده ضعیفی از منابع پایش است و سه مشکلی را که احتمالاً شناسایی نمی‌کند نام ببرید.
7. یک هماهنگ‌کننده به شما می‌گوید که معتقد است یکی از همکاران‌تان امضاهای رضایت را جعل کرده است. سه اقدام بعدی خود را به ترتیب توضیح دهید و توضیح دهید چرا رویارویی با آن همکار در میان آن‌ها نیست.

مطالعه بیشتر

• Friedman LM, Furberg CD, DeMets DL. Data collection and quality control. In: Fundamentals of Clinical Trials, 4th ed.
• Baigent C, Harrell FE, Buyse M, Emberson JR, Altman DG. Ensuring trial validity by data quality assurance and diversification of monitoring methods. Clin Trials. 2008;5(1):49-55.
• Smith R. Research misconduct: the poisoning of the well. J R Soc Med. 2006;99(1):232-237.
• ICH Harmonised Tripartite Guideline: Good Clinical Practice (E6).
• Carlisle JB. Data fabrication and other reasons for non-random sampling in 5087 randomised, controlled trials. Anaesthesia. 2017;72(8):944-952.
• Venet D, Doffagne E, Burzykowski T, et al. A statistical approach to central monitoring of data quality in clinical trials. Clin Trials. 2012;9(6):705-713.