تصادف‌سازی

چرا تصادفی‌سازی می‌کنیم و چه نتیجه‌ای دارد؟

تصادفی‌سازی سه کار متمایز انجام می‌دهد و ارزش دارد آن‌ها را از هم جدا کنیم، زیرا اغلب در یک ادعای مبهم ادغام می‌شوند.

1. این روش سوگیری انتخاب را در تخصیص از بین می‌برد. نه محقق و نه شرکت‌کننده بازوی درمانی را انتخاب می‌کنند، بنابراین تفاوت‌های سیستمیکی که هنگام دریافت درمان تهاجمی‌تر توسط بیماران بیمارتر ایجاد می‌شود، رخ نمی‌دهد.

2. این به طور متوسط عوامل پیش‌بینی‌کننده، چه شناخته‌شده و چه ناشناخته، را متعادل می‌کند. این ویژگی‌ای است که هیچ تنظیم آماری‌ای نمی‌تواند آن را بازتولید کند. شما می‌توانید برای متغیرهای عامل مخدوش‌گر‌ای که اندازه‌گیری کرده‌اید، تنظیم انجام دهید؛ اما تصادفی‌سازی آن‌هایی را که به آن‌ها فکر نکرده بودید، مدیریت می‌کند.

3. این مبنای آزمون آماری را فراهم می‌کند. مقدار p در یک کارآزمایی تصادفی‌شده‌شده‌شده‌شده‌شده‌شده‌شده‌شده‌شده تفسیر مستقیمی دارد: این احتمال است که چنین تفاوت بزرگی صرفاً از تخصیص تصادفی به‌وجود آمده باشد. بدون تصادفی‌سازی، توزیع مرجع یک فرض مدل‌سازی است نه واقعیتی درباره طراحی.

آنچه به انجام نمی‌رساند

این امر در هیچ آزمایش خاصی توازن را تضمین نمی‌کند. عدم توازن تصادفی در یک عامل پیش‌آگهی مهم کاملاً ممکن است، به‌ویژه در آزمایش‌های کوچک. تصادفی‌سازی تنها تضمین می‌کند که هر عدم توازنی به‌صورت تصادفی رخ داده است، و همین امر آزمون را معتبر می‌سازد.

یک نتیجهٔ مهم: ویژگی‌های پایه را برای معناداری آماری آزمون نکنید. در یک کارآزمایی تصادفی‌شده‌شده‌شده‌شده‌شده‌شده‌شده‌شده‌شدهٔ مناسب، فرضیهٔ صفر مبنی بر عدم تفاوت در خط پایه به‌عنوان درست پذیرفته می‌شود، بنابراین مقدار p معنادار به‌تعریف خطای نوع اول است. این هیچ اطلاعاتی به شما نمی‌دهد. آنچه اهمیت دارد این است که آیا عدم‌توازن به‌اندازهٔ کافی بزرگ است که از نظر بالینی اهمیت داشته باشد، که این یک قضاوت دربارهٔ بزرگی است، نه یک آزمون.

این روش پس از تخصیص هیچ‌چیز را محافظت نمی‌کند. حذف افتراق، هم‌مداخله افتراقی و ارزیابی نتایج افتراقی همگی می‌توانند در یک کارآزمایی کاملاً تصادفی‌شده مجدداً سوگیری ایجاد کنند. بیشتر محتوای باقی‌مانده این دوره به محافظت از تصادفی‌سازی پس از انجام آن اختصاص دارد.

خود به خود تخصیص را پنهان نمی‌کند. این یک الزام جداگانه است که در ادامه مورد بحث قرار می‌گیرد و به‌راحتی شایع‌ترین نقض بین این دو است.

تولید برنامه

تصادف‌سازی ساده

معادل انداختن یک سکه عادلانه برای هر شرکت‌کننده، هرچند با استفاده از تولیدکننده عدد تصادفی کامپیوتر انجام می‌شود.

set.seed(20240115)
n <- 200
allocation <- sample(c("A", "B"), n, replace = TRUE)
table(allocation)

مزایا: کاملاً غیرقابل‌پیش‌بینی، که پنهان‌سازی را آسان می‌کند. ساده برای پیاده‌سازی و توصیف.

نقطه‌ضعف: اندازه‌ی گروه‌ها می‌تواند به‌طور تصادفی به‌طور قابل‌توجهی متفاوت باشد، به‌ویژه در کارآزمایی‌های کوچک. با 40 شرکت‌کننده، تقسیم نابرابر 14 به 26 غیرمعمول نیست. گروه‌های نابرابر اندکی از قدرت آماری می‌کاهند و ممکن است برای خواننده این‌گونه به نظر برسد که مشکلی رخ داده است.

تصادف‌سازی ساده برای کارآزمایی‌های بزرگ، تقریباً با بیش از 200 شرکت‌کننده در هر بازو، کافی است، جایی که عدم‌توازن نسبی ناچیز می‌شود.

تصادف‌سازی مسدودی

شرکت‌کنندگان در بلوک‌ها تخصیص داده می‌شوند به‌طوری‌که تعداد آن‌ها در هر بازو برابر باشد. با اندازهٔ بلوک 4 و دو بازو، هر بلوک شامل دو گروه A و دو گروه B به‌طور تصادفی است، بنابراین آزمایش هرگز بیش از 2 واحد از تعادل خارج نمی‌شود.

library(blockrand)   # or generate manually
block <- function(size) sample(rep(c("A","B"), each = size/2))
set.seed(1); unlist(replicate(5, block(4), simplify = FALSE))

خطر: اندازه‌های ثابت بلوک قابل پیش‌بینی هستند. با دانستن اندازهٔ بلوک برابر با 4، کسی که سه تخصیص را در یک بلوک دیده باشد، می‌تواند تخصیص چهارم را با اطمینان استنتاج کند. در طول یک کارآزمایی، بخش قابل‌توجهی از تخصیص‌ها قابل پیش‌بینی می‌شوند و یک استخدام‌کننده که بتواند تخصیص بعدی را پیش‌بینی کند، می‌تواند تصمیم بگیرد که آیا بیمار بعدی را ثبت‌نام کند یا خیر.

دو درمان، با هم:

• اندازه‌های بلوک تصادفی که به‌طور غیرقابل‌پیش‌بینی بین (مثلاً) 2، 4 و 6 تغییر می‌کنند.
• اندازه بلوک را فاش نکنید، و نه حتی این واقعیت را که از بلوک‌بندی استفاده شده، به هیچ‌کس که کار جذب را انجام می‌دهد. آن را پس از پایان کار منتشر کنید.

تصادف‌سازی لایه‌لایه

برنامه‌های تصادف‌سازی جداگانه در سطوح یک یا چند متغیر پیش‌آگهی اجرا می‌شوند، به‌طوری‌که توازن در هر طبقه تضمین شود.

آیا به طبقه‌بندی نیاز است؟ زمانی آن را در نظر بگیرید که:

• یک عامل به‌طور قوی پیش‌آگهی‌دهندهٔ نتیجه است. متعادل‌سازی یک پیش‌بین ضعیف تأثیر چندانی ندارد.
• این کارآزمایی کوچک است و احتمال عدم تعادل تصادفی در آن وجود دارد. در کارآزمایی‌های بزرگ، تصادفی‌سازی این مشکل را برطرف می‌کند.
• عامل، مرکز است، در یک کارآزمایی چندمرکزی. مراکز از نظر ترکیب بیماران و مراقبت‌ها با هم متفاوت‌اند و طبقه‌بندی بر اساس مرکز تقریباً روتین است.
• در آن عامل، یک تحلیل زیرگروهی از پیش تعیین‌شده برنامه‌ریزی شده است، به‌گونه‌ای که هر زیرگروه از درون متعادل باشد.

لایه‌بندی باید با بلوک‌بندی درون هر لایه همراه شود، وگرنه به هیچ دستاوردی نمی‌رسد. لایه‌بندی بدون بلوک‌بندی صرفاً چند تصادفی‌سازی ساده را اجرا می‌کند.

از بیش از حد طبقه‌بندی کردن خودداری کنید. هر عامل اضافی تعداد طبقات را چند برابر می‌کند و با زیاد شدن طبقات، هر یک از آن‌ها حاوی شرکت‌کنندگان کمی خواهند بود، بلوک‌های ناقص انباشته می‌شوند و توازن کلی ممکن است از عدم طبقه‌بندی بدتر شود. دو یا سه عامل حداکثر عملی است. توازن‌بخشی بر اساس یک عامل از طریق طبقه‌بندی و سپس تنظیم آن در تحلیل، ترکیب استاندارد است.

توجه داشته باشید که عاملی که برای طبقه‌بندی استفاده می‌شود باید در مدل تحلیل گنجانده شود. نادیده گرفتن طبقه‌بندی در تحلیل منجر به خطاهای استاندارد محافظه‌کارانه می‌شود.

ارائه برنامه زمان‌بندی

ایجاد یک توالی معتبر هیچ فایده‌ای ندارد اگر فرد ثبت‌نام‌کننده بتواند ببیند گام بعدی چیست. این پنهان‌سازی تخصیص است و تمایز آن از کورسازی ارزش تکرار دارد: پنهان‌سازی لحظه تخصیص را محافظت می‌کند و همیشه ممکن است؛ کورسازی از همه چیز پس از آن محافظت می‌کند و گاهی غیرممکن است.

مکانیزم‌ها، به ترتیب نزولی امنیت:

تصادفی‌سازی مرکزی. پس از تأیید صلاحیت و رضایت شرکت‌کننده، جذب‌کننده با یک سرویس مرکزی (وب، تلفن، پاسخگوی صوتی تعاملی) تماس می‌گیرد. این سرویس شرکت‌کننده را ثبت می‌کند و سپس تخصیص را بازمی‌گرداند. هیچ‌چیز از پیش قابل پیش‌بینی نیست، زمان‌بندی ثبت می‌شود و نمی‌توان توالی را مرور کرد. این استاندارد برای هر کارآزمایی است که توان مالی آن را داشته باشد.

تخصیص تحت کنترل داروخانه. داروخانه برنامه را در اختیار دارد و بر اساس آن توزیع می‌کند. این در هر صورت که داروخانه دخیل باشد، مؤثر است.

ظروف دارویی یکسان با شماره‌گذاری متوالی. این ظروف از پیش آماده، از نظر ظاهر یکسان، به‌صورت متوالی شماره‌گذاری و به‌ترتیب توزیع می‌شوند. برای آزمایش‌های دارویی مؤثر بوده و به‌طور همزمان به کورسازی کمک می‌کند.

** پاکت‌های شماره‌گذاری‌شده به‌صورت متوالی، مات و مهر و موم‌شده. ** فقط در صورتی قابل قبول است که همه تدابیر حفاظتی مندرج در عبارت رعایت شود: دارای شماره‌گذاری متوالی، واقعاً مات (با قرار دادن در برابر نور قوی آزمایش شود)، مهر و موم‌شده با مهر و موم‌های ضد دستکاری، حاوی کاغذ کربن یا فویل به‌گونه‌ای که از روش عبور نور (transillumination) جلوگیری شود، و نام شرکت‌کننده و تاریخ ثبت‌نام قبل از باز شدن پاکت روی آن نوشته شده باشد. با این حال، پاکت‌ها ضعیف‌ترین روش قابل قبول هستند و شکست آن‌ها بارها مستند شده است.

غیرقابل قبول: نوبت کاری، روز هفته، تاریخ تولد، شماره پرونده بیمارستان، تخصیص بر اساس قضاوت پزشک، یا پاکت‌هایی که فاقد تدابیر حفاظتی فوق هستند.

مکانیسم را گزارش کنید. مقاله‌ای که تنها بیان می‌کند «بیماران به‌صورت تصادفی انتخاب شدند»، خواننده را قادر به ارزیابی آن نمی‌کند، و مطالعات تجربی بارها نشان داده‌اند که کارآزمایی‌هایی با پنهان‌سازی نامناسب یا گزارش‌نشده، اثرات درمانی بزرگ‌تری را گزارش می‌کنند.

نسبت‌های تخصیص

پیش‌فرض 1:1 است که قدرت را برای اندازهٔ کل نمونهٔ مشخص به حداکثر می‌رساند.

دلایل انحراف از آن:

• برای کسب تجربه با یک مداخله جدید، تخصیص نسبت 2 به 1 به نفع آن.
• برای قابل‌قبول کردن کارآزمایی برای شرکت‌کنندگان یا درمانگرانی که درمان جدید را ترجیح می‌دهند.
• وقتی یکی از بازوها بسیار گران‌تر است، جایی که یک عدم تعادل کوچک می‌تواند هزینه را با اندکی کاهش در توان کاهش دهد.
• برای افزایش حجم نمونه در معرض مداخله جهت داده‌های ایمنی.

هزینهٔ قدرت در نسبت 2:1 اندک است و پس از آن به‌سرعت افزایش می‌یابد. در مقایسه با نسبت 1:1، نسبت 2:1 برای دستیابی به همان قدرت به حدود 12% شرکت‌کنندهٔ بیشتر نیاز دارد؛ نسبت 3:1 نیز به حدود 33% شرکت‌کنندهٔ بیشتر نیاز دارد.

# relative total sample size for ratio k:1 versus 1:1
k <- c(1, 2, 3, 4)
round((1 + k)^2 / (4 * k), 3)
# 1.000 1.125 1.333 1.563

نسبت را در پروتکل مشخص کنید و آن را در برنامه زمانی اجرا کنید؛ این چیزی نیست که در مرحله جذب بتوان آن را تخمین زد.

حداقل‌سازی

یک جایگزین برای طبقه‌بندی به‌منظور متعادل‌سازی همزمان چندین عامل پیش‌آگهی، که در کارآزمایی‌های کوچک مفید است، جایی که طبقه‌بندی منجر به ایجاد طبقات بسیار زیاد می‌شود.

رویه: وقتی یک شرکت‌کنندهٔ جدید ثبت‌نام می‌شود، برای هر بازو، عدم‌تعادل کلی تمام عوامل پیش‌بینی را که در صورت تخصیص او به آن بازو ایجاد می‌شود، محاسبه کنید. سپس او را به بازویی اختصاص دهید که کمترین عدم‌تعادل را دارد.

مزایا: دستیابی به تعادل نزدیک در بسیاری از عوامل به‌طور هم‌زمان، در آزمایش‌هایی که برای طبقه‌بندی بیش از حد کوچک هستند.

معایب و احتیاط‌ها:

• بهینه‌سازی قطعی قابل پیش‌بینی است. اگر تخصیص کاملاً بر اساس ویژگی‌های شرکت‌کنندگان قبلی و شرکت‌کنندهٔ فعلی تعیین شود، یک استخدام‌کننده با در اختیار داشتن الگوریتم و داده‌های انباشته‌شده می‌تواند آن را پیش‌بینی کند. راه‌حل این است که یک عنصر تصادفی وارد کنیم: تخصیص به بازوی کاهش‌دهندهٔ عدم‌توازن را با احتمال 0.8 به جای 1 انجام دهیم.
• این به مدیریت متمرکز نیاز دارد، زیرا الگوریتم به داده‌های انباشته‌شده نیاز دارد.
• پایهٔ نظری آن به اندازهٔ تصادفی‌سازی پاک نیست و برخی آن را کاملاً تصادفی نمی‌دانند. نهادهای نظارتی از دیرباز در مورد آن محتاط بوده‌اند.
• عوامل مورد استفاده برای حداقل‌سازی باید در مدل تحلیل گنجانده شوند.

تخصیص تطبیقی

تخصیص تطبیقی با متغیرهای همراه همان کاری است که حداقل‌سازی انجام می‌دهد: این روش خود را با ویژگی‌های شرکت‌کنندگانی که قبلاً ثبت‌نام شده‌اند تطبیق می‌دهد.

تخصیص پاسخ‌سازگار فراتر می‌رود و با جمع‌آوری داده‌های نتایج، نسبت تخصیص را به نفع بازویی که عملکرد بهتری دارد تغییر می‌دهد. جذابیت اخلاقی آن آشکار است: تعداد کمتری از شرکت‌کنندگان به بازوی ضعیف‌تر تخصیص می‌یابند.

هزینه‌ها قابل توجه هستند و پیش از قانع شدن، ارزش درک آن‌ها را دارد:

• این امر مستلزم مشاهده سریع نتایج نسبت به فرایند جذب شرکت‌کنندگان است که بیشتر کارآزمایی‌های دارای معیارهای پایان‌مدت را حذف می‌کند.
• تخصیص با زمان تقویمی همبسته می‌شود، بنابراین هر روند زمانی در جمعیت یا در مراقبت با درمان خلط می‌شود.
• تحلیل پیچیده‌تر است و روش‌های استاندارد ممکن است جانبدار باشند.
• خطر فاش‌شدن افزایش می‌یابد، زیرا نسبت متغیر خود اطلاعاتی درباره اینکه کدام بازو در حال برنده شدن است، محسوب می‌شود.
• داده‌های اولیه نویزدار هستند، بنابراین سازگاری ممکن است دنبال یک نوسان تصادفی برود و شرکت‌کنندگان بیشتری را به بازوی ضعیف‌تر اختصاص دهد.

طرح‌های پاسخ‌سازگار جایگاه موجهی دارند، به‌ویژه در کارآزمایی‌های پلتفرمی که چندین عامل را در یک همه‌گیری در حال تحول ارزیابی می‌کنند، جایی که گزینهٔ جایگزین بدتر است. آن‌ها بهبودی کلی نیستند.

گزارش‌دهی

CONSORT نیاز دارد:

• روش تولید توالی، شامل هرگونه محدودیت مانند بلوک‌بندی، و اندازه‌های بلوک‌ها
• مکانیزم پنهان‌سازی تخصیص
• چه کسی توالی را تولید کرد، چه کسی شرکت‌کنندگان را ثبت‌نام کرد و چه کسی آن‌ها را به بازوها اختصاص داد؟

آن مورد آخر وجود دارد زیرا تدبیر حفاظتی به این بستگی دارد که این دو نفر افراد متفاوتی باشند. فردی که توالی را تولید کرده است نباید همان کسی باشد که در حال استخدام است.

درک خود را بررسی کنید

1. یک کارآزمایی روی 60 بیمار با تخصیص تصادفی ساده انجام می‌شود و در نهایت 25 نفر در یک بازو و 35 نفر در بازوی دیگر قرار می‌گیرند. آیا مشکلی پیش آمده است؟ چه کاری را متفاوت انجام می‌دادید و هزینه‌اش چقدر می‌شد؟
2. دقیقاً توضیح دهید یک استخدام‌کننده چگونه می‌تواند یک آزمایش را که از تصادفی‌سازی مسدودشده با اندازه بلوک ثابت 4 و پاکت‌های مهر و موم‌شده استفاده می‌کند، مخدوش کند و دو تغییری را که از این کار جلوگیری می‌کنند، توصیف کنید.
3. یک کارآزمایی در 80 بیمار می‌خواهد بر اساس مرکز (4 مرکز)، جنسیت، گروه سنی (3 سطح) و شدت بیماری (3 سطح) متعادل شود. تعداد طبقات را بشمارید و توضیح دهید چرا در اینجا تصادف‌سازی طبقه‌ای انتخاب مناسبی نیست. به جای آن چه کاری انجام می‌دهید؟
4. تفاوت بین پنهان‌سازی تخصیص و کورسازی را توضیح دهید و مثالی از یک کارآزمایی ارائه کنید که در آن یکی ممکن و دیگری ممکن نباشد.
5. یک داور از نویسندگان می‌خواهد که مقادیر p را به جدول ویژگی‌های پایه اضافه کنند. توضیح دهید چرا این درخواست باید رد شود و به جای آن چه چیزی باید ارائه شود.
6. افزایش لازم در اندازهٔ کل نمونه را برای تغییر تخصیص از نسبت 1:1 به 3:1 محاسبه کنید و موقعیتی را مطرح کنید که پرداخت این هزینه ارزش داشته باشد.
7. یک آزمایش با استفاده از حداقل‌سازی تعیین‌گرا بر پنج عامل انجام می‌شود که توسط پزشک جذب‌کننده با استفاده از یک صفحه‌گسترده اجرا می‌شود. مشکل را نام ببرید و راه‌حل را توضیح دهید.

مطالعه بیشتر

• Schulz KF, Grimes DA. Generation of allocation sequences in randomised trials: chance, not choice. Lancet. 2002;359(9305):515-519.
• Schulz KF, Grimes DA. Allocation concealment in randomised trials: defending against deciphering. Lancet. 2002;359(9306):614-618.
• Schulz KF, Grimes DA. Unequal group sizes in randomised trials: guarding against guessing. Lancet. 2002;359(9310):966-970.
• Friedman LM, Furberg CD, DeMets DL. Fundamentals of Clinical Trials. 4th ed. Chapter 6.
• Altman DG, Bland JM. Treatment allocation by minimisation. BMJ. 2005;330:843.
• Berger VW. Selection bias and covariate imbalances in randomized clinical trials.