جمعیت مورد مطالعه

دو پرسش

تعریف جمعیت آزمایشی هم‌زمان به دو پرسش پاسخ می‌دهد که در جهت‌های مخالف کشیده می‌شوند.

مداخله برای چه کسانی است؟ این یک پرسش علمی درباره جمعیتی است که مداخله در آن به‌طور معقول مؤثر است و این پرسش معیارهای ورود را تعیین می‌کند.

چه کسانی نباید در این کارآزمایی شرکت کنند؟ این پرسشی درباره ایمنی، امکان‌سنجی و کیفیت داده‌ها است و معیارهای حذف را تعیین می‌کند.

اشتباه گرفتن این دو، شایع‌ترین نقص در معیارهای احراز صلاحیت را ایجاد می‌کند.

معیارهای ورود

معیارهای ورود جمعیت مورد نظر را مشخص می‌کنند. این معیارها باید به‌گونه‌ای نوشته شوند که هماهنگ‌کننده پژوهش با خواندن آن‌ها بتواند تشخیص دهد آیا بیمار مورد نظر واجد شرایط است یا خیر، بدون آنکه نیازی به پرسیدن منظور باشد.

ابعاد معمول:

• این وضعیت، از جمله نحوه تشخیص و معیارهای آن. «نارسایی قلبی» کافی نیست؛ «نارسایی قلبی علامت‌دار با کسری ejek‌sion زیر 40% که طی سه ماه گذشته با اکوکاردیوگرافی مستند شده باشد» یک معیار است.
• شدت یا مرحله، جایی که اثر به‌طور معقول به آن بستگی دارد.
• محدوده سنی، همراه با دلیل.
• محل ارائه خدمت: بستری، سرپایی، اورژانس، مراقبت‌های اولیه
• زمان‌بندی نسبت به رویداد شاخص: ظرف 24 ساعت پس از پذیرش، حداقل 6 هفته پس از جراحی.
• درمان قبلی: بدون درمان قبلی، یا درمان‌شکست‌خورده در خط اول.
• توانایی رعایت رویه‌های ضروری

هر معیار باید به پرسش پژوهش قابل ردیابی باشد. اگر نتوانید بگویید چرا یک معیار وجود دارد، نباید وجود داشته باشد.

معیارهای حذف

معیارهای حذف، افرادی را مشخص می‌کنند که معیارهای ورود را دارند اما با این حال نباید ثبت‌نام شوند. این نکته‌ای است که معمولاً نادیده گرفته می‌شود: «سن کمتر از 18 سال» معیار حذف نیست اگر معیار ورود «سن 18 تا 75 سال» باشد؛ این همان معیار است که دو بار نوشته شده است.

هر استثنا باید دلیلی مشخص‌شده از یکی از این دسته‌بندی‌ها داشته باشد:

ایمنی. موارد منع مداخله: آلرژی شناخته‌شده، اختلال کلیه‌ای زیر آستانه، بارداری در مواردی که عامل تراتوژنیک باشد.

پیگیری. افرادی که احتمالاً برای ارزیابی نتایج در دسترس نخواهند بود: بازدیدکنندگان، افرادی که قصد جابجایی دارند، کسانی که آدرس ثابتی ندارند، کسانی که امید به زندگی‌شان کوتاه‌تر از دوره پیگیری است.

کیفیت داده‌ها. شرایطی که می‌توانند اندازه‌گیری‌ها را غیرقابل‌اعتماد کنند: ناتوانی در تکمیل ابزار سنجش نتایج، موانع زبانی در مواردی که ترجمه‌ای وجود ندارد، شرایطی که در خود اندازه‌گیری اختلال ایجاد می‌کنند.

تحلیل. افرادی که آن‌قدر متفاوت هستند که با مدل توصیف نمی‌شوند، یا خطر رقیب در آن‌ها باعث می‌شود نتیجهٔ اصلی غیرقابل تفسیر باشد.

قابل‌قبول بودن. افرادی که تصادفی‌سازی را نمی‌پذیرند یا ترجیح قوی دارند. توجه داشته باشید که این یک معیار حذف مشروع و همچنین تهدیدی برای تعمیم‌پذیری است که باید گزارش شود.

اخلاق. گروه‌هایی که خطر برای آن‌ها موجه نیست، یا قادر به دادن رضایت نیستند و نمی‌توان برایشان از حمایت‌های اضافی برخوردار شد.

آلایش یا مداخلهٔ همراه. شرکت‌کنندگانی که از قبل مداخله را دریافت می‌کنند یا مداخله‌ای که مقایسه را مبهم می‌سازد.

هزینهٔ هر استثناء

هر معیار حذف:

• عمومیت‌پذیری محدود است. این نتیجه تنها برای افرادی صدق می‌کند که واجد شرایط می‌بودند.
• فرآیند جذب را کند می‌کند، گاهی به‌طور چشمگیر. یک معیار که 20% از بیمارانی را که در غیر این صورت واجد شرایط هستند حذف می‌کند، دوره جذب را یک‌چهارم افزایش می‌دهد.
• بار غربالگری را افزایش می‌دهد، زیرا باید برای هر نامزد توسط کسی تأیید شود.

وضعیت پیش‌فرض باید این باشد که یک معیار باید جایگاه خود را به‌دست آورد، نه اینکه برای حذف آن لازم باشد توجیه شود.

دو استثنا شایسته بررسی ویژه هستند، زیرا به‌طور خودجوش اعمال می‌شوند و همواره مورد انتقاد قرار گرفته‌اند:

افراد مسن و افرادی که دارای بیماری‌های همراه هستند، به‌طور معمول از کارآزمایی‌های درمان‌هایی که عمدتاً دریافت خواهند کرد، حذف می‌شوند. نتیجه این است که پایه شواهد دقیقاً در همان جایی که درمان بیشترین استفاده را دارد، ضعیف‌ترین است.

زنان دارای پتانسیل باروری، افراد باردار و کودکان به‌طور پیش‌فرض در بسیاری از حوزه‌ها کنار گذاشته می‌شوند. نتیجه این است که این گروه‌ها سپس درمان‌هایی دریافت می‌کنند که هیچ شواهدی برای آن‌ها وجود ندارد، که خود یک آسیب است. اصل عدالت از واحد اخلاق دوره مبانی، نه تنها علیه شمول نامناسب، بلکه علیه طرد خودبه‌خودی نیز است.

صلاحیت مکانیکی و پراگماتیک

طیف توضیحی-عملی که در واحد اول معرفی شد، در مفهوم «صلاحیت» تندترین جلوه را دارد.

شرایط واجد شرایطی مکانیکی (توضیحی) محدود است. این شرایط بیمارانی را انتخاب می‌کند که بیشترین احتمال را برای نشان دادن اثر بیولوژیکی دارند، در صورت وجود آن: تشخیص قطعی، شدت متوسط، عدم وجود بیماری‌های همراه، احتمال پایبندی به درمان، احتمال تکمیل پیگیری.

• احتمال کشف اثری را که وجود دارد به حداکثر می‌رساند.
• همگنی را کاهش می‌دهد، بنابراین اندازه نمونه کوچکتر است.
• پاسخ تنها شامل بخش کوچکی از افرادی می‌شود که تحت این درمان قرار می‌گیرند.

شایستگی پراگماتیک (عملی) گسترده است و تقریباً شامل «هر کسی می‌شود که یک پزشک بالینی در نظر بگیرد این را به او بدهد.»

• پاسخ برای جمعیتی است که واقعاً آن را دریافت خواهند کرد.
• به نمونه‌ای بزرگ‌تر نیاز دارد، زیرا جمعیت ناهمگن‌تر است.
• ایجاد خطر تضعیف یک اثر واقعی که تنها در یک زیرگروه وجود دارد

انتخاب باید با پرسش مطابقت داشته باشد. یک آزمایش اولیه که نشان دهد یک عامل اصلاً تأثیری دارد، باید مکانیکی باشد. آزمایشی که تصمیم پوشش‌دهی را تعیین می‌کند، باید عمل‌گرایانه باشد. آزمایشی که در معیارهای پذیرش محدود و در ادعاهایش گسترده است، شکست رایج است.

دورهٔ انتقالی

دورهٔ آماده‌سازی قبل از تصادفی‌سازی می‌تواند در هر دو انتهای طیف کاربرد داشته باشد و شایستهٔ ذکر ویژه است، زیرا اثرات آن ظریف هستند.

تمام داوطلبان برای مدتی مداخله (یا دارونما، یا هر دو به‌ترتیب) را دریافت می‌کنند و تنها کسانی که به آن پایبند مانده و آن را تحمل می‌کنند، به‌صورت تصادفی تقسیم می‌شوند.

• مزایای آن: پایبندی بالاتر به درمان، ترک درمان کمتر، قدرت بیشتر و برآوردی دقیق‌تر از اثر در افرادی که واقعاً درمان را دریافت می‌کنند.
• هزینه‌اش چیست: جمعیت شرکت‌کننده در آزمایش اکنون تا حدی بر اساس تحمل دارو تعریف می‌شود، که افرادی را که احتمال بیشتری دارد دچار آسیب‌های آن شوند، حذف می‌کند. بنابراین توازن تخمینی بین منافع و مضرات نسبت به استفادهٔ معمول خوش‌بینانه‌تر است.

یک دورهٔ مقدماتی دارونما، پایبندی به درمان را بدون گزینش بر اساس تحمل داروی فعال انتخاب می‌کند که نسخه‌ای کم‌تر تحریف‌کننده است. هر کدام که استفاده شود، باید گزارش شود و تعداد افرادی که در طول دورهٔ مقدماتی حذف شده‌اند نیز باید ذکر گردد.

استخدام و گزارش‌دهی

دو رکورد جمعیت را قابل تفسیر می‌کنند.

گزارش غربالگری همه افرادی را که برای واجد شرایط بودن ارزیابی شده‌اند، همراه با دلیل کنار گذاشتن هر یک ثبت می‌کند. بدون آن، نمی‌توانید بگویید چه نسبتی از جمعیت واجد شرایط در مطالعه ثبت‌نام کرده‌اند و بنابراین نمی‌توانید تعمیم‌پذیری را قضاوت کنید.

نمودار جریان CONSORT اعداد زیر را گزارش می‌کند: واجد شرایط ارزیابی‌شده، مستثنی‌شده (با دلایل)، تصادفی‌شده، تخصیص‌یافته، تخصیص دریافت‌کرده، از پیگیری خارج‌شده، تحلیل‌شده.

پژوهشگران همواره تعداد بیماران واجد شرایط و تعداد کسانی را که رضایت خواهند داد بیش از حد برآورد می‌کنند. این الگو آن‌قدر قابل‌اعتماد است که می‌توان بر اساس آن برنامه‌ریزی کرد: فرض کنید تعداد بیماران واجد شرایط کمتر از آن چیزی است که دفتر ثبت کلینیک نشان می‌دهد و نرخ رضایت بسیار کمتر از آن چیزی است که شور و شوق پیش‌بینی می‌کند. یک مطالعه امکان‌سنجی یا مقدماتی که به‌طور مشخص به این پرسش‌ها پاسخ دهد، مانند مثال TRUST در دوره مبانی، معمولاً سرمایه‌گذاری مناسبی است.

تحلیل زیرگروه

پس از تعریف یک جمعیت، این پرسش ناگزیر مطرح می‌شود: آیا درمان در بخش‌های مختلف آن به شیوه‌ای متفاوت عمل می‌کند؟

این تحلیل در کارآزمایی‌های بالینی بیش از همه مورد سوءاستفاده قرار می‌گیرد، و این سوءاستفاده به‌خاطر وسوسه‌ی واقعی است. یک نتیجه‌ی کلی بی‌اهمیت وقتی در برخی زیرگروه‌ها منفعت نشان داده شود، شایسته‌ی انتشار می‌شود؛ و یک نتیجه‌ی مثبت وقتی زیرگروه‌هایی که سازوکار را پیشنهاد می‌کنند نتایج بیشتری نشان دهند، قانع‌کننده‌تر می‌شود.

چرا آنها گمراه می‌کنند

چندگانگی. با 10 زیرگروه که در سطح 5% آزمون شده‌اند، احتمال وجود حداقل یک نتیجه مثبت کاذب حدود 40% است. آزمایش‌ها معمولاً بیش از 10 زیرگروه را گزارش می‌کنند.

قدرت آماری پایین. هر زیرگروه بخشی از نمونه را در اختیار دارد، بنابراین تحلیل‌های زیرگروهی برای اثراتی که ادعا می‌کنند شناسایی کنند، قدرت کافی ندارند و برای یافته‌های تصادفی بیش از حد قدرتمند هستند، زیرا تنها اثرات تصادفی بزرگ به سطح معناداری می‌رسند.

آزمون اشتباه. رویهٔ رایج این است که اثر درمان را در هر زیرگروه به‌طور جداگانه آزمون کنند و گزارش دهند کدام یک معنادار است. این روش نامعتبر است. اثر معنادار در مردان و غیرمعنادار در زنان به معنای تفاوت اثر بر اساس جنسیت نیست؛ ممکن است صرفاً ناشی از تعداد بیشتر مردان باشد. تحلیل صحیح آزمون تعامل است که مستقیماً بررسی می‌کند آیا اثر متفاوت است یا خیر.

نمایش کلاسیک مسئله: یک کارآزمایی بزرگ نشان داد که آسپرین در بیمارانی که تحت برج ترازو و جوزا متولد شده‌اند بی‌اثر است و در سایر برج‌های فلکی مفید است. این تحلیل عمداً توسط محققان گنجانده شد تا دقیقاً همین نکته را نشان دهند.

معیارهای اعتبار

اثر زیرگروه به همان نسبت شایسته باور است که چندتای این موارد برقرار باشند:

1. آیا از پیش مشخص شده بود؟ در پروتکل، قبل از مشاهده داده‌ها، با ذکر جهت.
2. آیا این یکی از معدود موارد بود؟ یک تحلیل از پیش تعیین‌شده در میان سه مورد با تحلیلی در میان بیست‌وپنج مورد متفاوت است.
3. آیا آزمون تعامل معنادار است؟ نه آزمون‌های درون‌زیرگروه‌ها.
4. آیا تفاوت بزرگ است؟ یک تعامل کوچک به آسانی‌تر توسط شانس ایجاد می‌شود.
5. آیا در سراسر پیامدهای مرتبط یکنواخت است؟ اثری که تنها روی یکی از چند پیامد مرتبط ظاهر شود مشکوک است.
6. آیا جهت‌گیری از قبل پیش‌بینی شده بود؟ توجیه پسینی پیش‌بینی نیست.
7. آیا شواهد بیرونی وجود دارد؟ آیا همین اثر زیرگروه در سایر کارآزمایی‌ها یا در یک فراتحلیل از آن‌ها مشاهده می‌شود؟
8. آیا مکانیسم زیستی قابل قبولی وجود دارد؟ ضروری است اما به هیچ وجه کافی نیست، زیرا می‌توان پس از وقوع رویداد برای تقریباً هر چیزی مکانیسمی ساخت.
9. آیا متغیر زیرگروه در نقطهٔ شروع اندازه‌گیری شده است؟ زیرگروهی که بر اساس رویدادی پس از تصادفی‌سازی تعریف می‌شود (تبعیت، پاسخ، دوز دریافتی) دیگر تصادفی نیست و مقایسهٔ چنین زیرگروه‌هایی دوباره موجب ورود عوامل عامل مخدوش‌گر می‌شود. این موضوع مسئلهٔ درجه نیست؛ بلکه تحلیل را باطل می‌کند.

چگونه با آنها برخورد کنیم

• پیشاپیش یک عدد کوچک را همراه با جهت‌گیری و دلایل آن در پروتکل مشخص کنید.
• آنها را به‌عنوان یک آزمون تعامل با نمودار جنگلی نشان دهید که اثر در هر زیرگروه، اثر کلی و مقدار p تعامل را نمایش می‌دهد.
• آنها را در بحث به‌عنوان تولیدکنندهٔ فرضیه توصیف کنید، نه به‌عنوان یافته‌ها.
• نتیجهٔ کلی را به‌عنوان برآوردی در نظر بگیرید که در هر زیرگروه اعمال می‌شود، مگر اینکه معیارهای فوق به‌طور قوی برآورده شوند.

نکتهٔ آخر، پیش‌فرض عملی است و شایسته است صریحاً بیان شود: در غیاب شواهد قوی از تعامل، نتیجهٔ کلی کارآزمایی بهترین برآورد از اثر در هر زیرگروه است، بهتر از برآورد خود زیرگروه که نویز بیشتری دارد.

درک خود را بررسی کنید

1. معیارهای ورود و خروج را برای یک کارآزمایی برنامه ورزشی در آرتروز زانو بنویسید. برای هر مورد خروج، مشخص کنید که کدام یک از هفت دسته آن را توجیه می‌کند.
2. یک پروتکل «سن 65 سال یا بیشتر» را به‌عنوان معیار ورود و «سن کمتر از 65 سال» را به‌عنوان معیار حذف فهرست کرده است. توضیح دهید چه اشتباهی رخ داده و معیارهای حذف را به‌درستی بازنویسی کنید.
3. یک کارآزمایی بالینی یک ضدانعقاد جدید بیماران مبتلا به اختلال کلیوی، سابقه خونریزی، بالای 80 سال و مصرف هر داروی ضدانعقاد دیگر را مستثنی می‌کند. در مورد تعمیم‌پذیری این نتیجه به جمعیتی که این دارو را دریافت خواهند کرد، نظر دهید.
4. توضیح دهید دورهٔ انتظار چه تأثیری بر توازن تخمینی منافع و مضرات دارد و بگویید کدام نوع دورهٔ انتظار آن را کمتر تحریف می‌کند.
5. یک کارآزمایی گزارش می‌دهد که در بیمارانی با نمرهٔ پایهٔ CRP بالاتر از 2، منفعت قابل‌توجهی مشاهده شده و در نمره‌های پایین‌تر هیچ منفعتى گزارش نشده است. پرسش‌هاى را که قبل از باور این نتایج باید مطرح کنید، به ترتیب اهمیت فهرست کنید.
6. یک کارآزمایی گزارش می‌دهد که درمان در بیمارانی که حداقل 80% دوزهای خود را مصرف کرده بودند، مؤثر بوده است. دقیقاً توضیح دهید چرا این تحلیل نامعتبر است و مشخص کنید چه چیزی دیگر محسوب نمی‌شود.
7. توضیح دهید چرا در غیاب شواهد قوی از وجود تعامل، برآورد کلی آزمایش نسبت به اثر مشاهده‌شدهٔ خود آن زیرگروه، برآورد بهتری است.

مطالعه بیشتر

• Sun X, Ioannidis JPA, Agoritsas T, Alba A, Guyatt G. How to use a subgroup analysis. JAMA. 2014;311(4):405-411.
• Oxman AD, Guyatt GH. A consumer's guide to subgroup analyses. Ann Intern Med. 1992;116(1):78-84.
• Wallach JD, Sullivan PG, Trepanowski JF, et al. Evaluation of evidence of statistical support and corroboration of subgroup claims in randomized clinical trials. JAMA Intern Med. 2017;177(4):554-560.
• ISIS-2 Collaborative Group. Randomised trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17,187 cases of suspected acute myocardial infarction. Lancet. 1988;2(8607):349-360. (The source of the astrological subgroup analysis.)
• Van Spall HGC, Toren A, Kiss A, Fowler RA. Eligibility criteria of randomized controlled trials published in high-impact general medical journals. JAMA. 2007;297(11):1233-1240.