مداخله

تصادف‌گرایی تعیین می‌کند چه کسی چه چیزی دریافت کند. این بخش درباره اطمینان از این است که آنچه دریافت می‌کنند مطابق با پروتکل باشد و در طول کارآزمایی به همین صورت باقی بماند.

شرایط دقیق آزمایشی و مقایسه‌ای را مشخص کنید.

«آسپرین» یک مداخله نیست. مشخصات باید به‌اندازه کافی کامل باشد تا تیم دیگری بتواند آن را دقیقاً بازتولید کند.

برای یک دارو:

• نماینده، شامل فرمول‌بندی‌کننده و تولیدکننده
• دوز و قواعد تنظیم دوز
• مسیر
• فرکانس و زمان‌بندی، از جمله نسبت به وعده‌های غذایی یا سایر داروها
• مدت زمان و معیارهای توقف
• در مورد دوزهای فراموش‌شده چه باید کرد
• داروهای همراه مجاز و غیرمجاز

برای یک رویه:

• تکنیک، گام به گام
• چه کسی آن را انجام می‌دهد، با چه آموزشی و با چه حداقل تجربه‌ای
• تجهیزات و مواد
• مراقبت‌های پیرامون عمل در هر دو بازو

برای یک مداخله رفتاری یا پیچیده:

• محتوا، به همراه راهنما
• شیوهٔ ارائه، فردی یا گروهی، حضوری یا از راه دور
• ارائه‌دهنده و آموزش و نظارت او
• شدت: طول جلسه، تناوب، تعداد کل
• مدت زمان
• خیاطی: چه چیزی ثابت است و چه چیزی تطبیق داده می‌شود، و بر اساس چه قاعده‌ای

TIDieR چک‌لیستی برای گزارش مداخلات است و بهترین طرح کلی موجود برای بخش پروتکل محسوب می‌شود. مداخلات در کارآزمایی‌های منتشرشده معمولاً آن‌قدر مبهم توصیف می‌شوند که قابل بازتولید نیستند، که این امر نتایج را حتی در صورت اعتبار نیز غیرقابل استفاده می‌کند: هیچ‌کس نمی‌تواند آنچه را که هیچ‌کس نمی‌تواند توصیف کند، اجرا کند.

مقایسه گر را با همان دقت مشخص کنید.

مقایسه‌گر نیمی از برآورد اثر است و معمولاً به‌طور ناکافی مشخص می‌شود. «مراقبت معمول» یک مشخصه نیست. مراقبت معمول در این سایت‌ها در این زمان شامل چه مواردی است؟ این مراقبت بین مراکز متفاوت است و در طول کارآزمایی تغییر می‌کند، و اگر مستند نشود، نمی‌توان برآورد اثر را تفسیر کرد.

حداقل، آنچه بازوی کنترل واقعاً دریافت کرده است را اندازه‌گیری و گزارش کنید.

گزینه‌ها و پیامدهای آن‌ها:

• دارونما: اثر اختصاصی عامل را ایزوله می‌کند؛ مستلزم آن است که محروم کردن از درمان مؤثر از نظر اخلاقی موجه باشد.
• مراقبت معمول: به پرسش مرتبط با تصمیم پاسخ می‌دهد؛ مقایسه در برابر هدفی متحرک و ناهمگون است.
• کنترل فعال: به پرسش «کدام بهتر است» پاسخ می‌دهد؛ نیاز دارد که کنترل فعال به‌طور بهینه ارائه شود، وگرنه مقایسه منصفانه نخواهد بود.
• لیست انتظار: در پژوهش‌های رفتاری رایج است؛ شرکت‌کنندگان می‌دانند که در انتظار هستند، که بر گزارش‌دهی آن‌ها تأثیر می‌گذارد و به پرسشی درباره مداخله و توجه پاسخ می‌دهد.
• کنترل توجه: زمان تماس تطبیق‌یافته بدون مادهٔ فعال؛ تمیزترین معیار برای آزمون‌های رفتاری و سخت‌ترین برای طراحی.

منبع و بسته‌بندی

این رژیم‌ها از کجا تأمین می‌شوند؟ تأمین تجاری، داروسازی ترکیبی، حامی یا تولیدشده برای کارآزمایی. هر یک پیامدهایی برای هزینه، زمان‌بندی، الزامات نظارتی و استقلال دارد.

بسته‌بندی باید بازوها را تمییزناپذیر کند جایی که کورسازی در نظر است. این یعنی هم‌خوان کردن:

• ظاهر: اندازه، شکل، رنگ، نشانه‌ها، پوشش
• طعم و بو که اغلب نادیده گرفته می‌شود و عاملی است که اغلب باعث ناکامی در کورسازی داروهای خوراکی می‌گردد.
• بافت و انحلال
• بسته‌بندی، برچسب‌گذاری و بروشور اطلاعات بیمار

تولید دارونمای تطبیق‌شده یک کار تخصصی است و باید زود سفارش داده شود. این یکی از علل شایع تأخیر در کارآزمایی است.

تکنیک دو-دوکی در مواردی که دو درمان فعال را نمی‌توان شبیه هم جلوه داد، مانند قرص در مقابل تزریق، به کار می‌رود. هر شرکت‌کننده هم قرص و هم تزریق دریافت می‌کند: یکی فعال و دیگری دارونما، مطابق تخصیص. این روش بار مطالعه را دو برابر می‌کند و حالت کور را حفظ می‌نماید.

برچسب‌گذاری باید هم الزامات قانونی را برآورده کند و هم هیچ اطلاعاتی فاش نکند. معمولاً شامل شماره کیت، نام آزمایش، شرایط نگهداری و تاریخ انقضا، بدون هیچ شناسه بازو.

توزیع و تأمین

سیستمی برای توزیع و نگهداری ملزومات راه‌اندازی کنید:

• تأیید سفارش، ارسال و رسید
• شرایط نگهداری، با پایش دما برای هر مورد زنجیره سرد و انحرافات مستندشده
• سطوح موجودی در هر سایت و محرک‌های تأمین مجدد
• ردیابی انقضا، تا هیچ داروی منقضی‌شده‌ای توزیع نشود.
• بازگشت و تخریب محصول بلااستفاده

مسئولیت‌پذیری دارو شامل ثبت هر واحد است: دریافت‌شده، توزیع‌شده، بازگردانده‌شده، نابودشده. این یک الزام قانونی، هدف حسابرسی و منبع یکی از معیارهای پایبندی است. انطباق‌نداشتن‌ها نشانه‌ای از عملکرد ضعیف در محل است.

شکستن رمز اضطراری

وقتی بیماران یا پزشکان کور هستند، باید سیستمی برای رفع کور بودن اضطراری وجود داشته باشد، زیرا پزشکی که یک رویداد جانبی جدی را مدیریت می‌کند ممکن است واقعاً نیاز داشته باشد بداند بیمار چه چیزی دریافت کرده است.

طراحی آن سیستم تعیین می‌کند که آیا از بیماران محافظت می‌کند یا آزمایش را نابود می‌سازد:

• 24 ساعته در دسترس هستیم، زیرا موارد اضطراری برنامه‌ریزی‌شده نیستند.
• فردی: آشکارسازی هویت یک شرکت‌کننده نباید هویت هیچ شرکت‌کنندهٔ دیگری را فاش کند. این قاعده هر سازوکاری را که توالی را فاش می‌کند، منتفی می‌سازد.
• ثبت‌شده: چه کسی، چه زمانی، برای کدام شرکت‌کننده و چرا.
• محدود: بازکردن کور بودن باید تنها به تصمیم پزشک معالج بستگی داشته باشد و تیم کارآزمایی، به‌ویژه ارزیابان نتایج، نباید از آن مطلع شوند.
• ندر: نرخ بالای ازبین‌رفتن ابهام نشانه‌ای از یک مشکل در طراحی است و باید گزارش شود.

مکانیزم‌ها: یک سرویس مرکزی 24 ساعته (همان که تصادفی‌سازی می‌کند)، یا پاکت‌های مهر و موم‌شده حاوی کدهای فردی که در محل نگهداری می‌شوند. سرویس مرکزی ترجیح دارد زیرا به‌طور خودکار ثبت می‌شود و قابل مرور نیست.

بسیاری از رویدادهایی که منجر به درخواست رفع ابهام می‌شوند، در واقع نیازی به آن ندارند. اگر مدیریت در هر صورت یکسان باشد، دانستن تخصیص هیچ چیز جدیدی به همراه ندارد. آموزش پزشکان در این زمینه، رفع ابهام غیرضروری را به طور قابل توجهی کاهش می‌دهد.

حفظ کوری

فراتر از ظاهر هماهنگ، هر چیزی که بین دو بازو متفاوت و قابل تشخیص باشد، تهدیدی برای کورسازی است.

راه‌های رایج شکست در کورسازی:

• عوارض جانبی مشخص. دارویی که باعث سرفه خشک، طعم فلزی یا تغییر رنگ ادرار می‌شود، خود را نشان می‌دهد.
• مقادیر آزمایشگاهی قابل مشاهده در سوابق، مانند INR در یک کارآزمایی ضدانعقاد.
• خود اثربخشی. اگر درمان به‌طور چشمگیری مؤثر باشد، شرکت‌کنندگان تخصیص خود را استنباط می‌کنند.
• تفاوت‌های بسته‌بندی، تعداد قرص‌ها یا نحوهٔ توزیع.
• کارکنان در حال بحث درباره تخصیص‌ها هستند، جایی که می‌توان به گفتگوی آن‌ها گوش داد.

تضمین‌ها:

• نتایج آزمایشگاهی که بازوی بیمار را در معرض دید قرار می‌دهند از پرونده بالینی حذف کنید و تنها آنچه برای ایمنی لازم است را ارائه دهید، یا طبق یک پروتکل معتبر مقادیر ساختگی ارائه کنید.
• داروساز کارآزمایی و آماردان را از تیم‌های بالینی و ارزیابی جدا نگه دارید.
• به همه کارکنان آموزش دهید که چه موضوعاتی قابل بحث هستند و چه موضوعاتی قابل بحث نیستند.
• ارزیابان نتایج را به‌طور فیزیکی از ارائه درمان جدا کنید.

آزمایش کور را انجام دهید. در پایان از شرکت‌کنندگان و درمانگران بپرسید که فکر می‌کنند در کدام بازو قرار داشته‌اند و نتیجه را گزارش کنید. اگر آن‌ها بسیار بیشتر از حد تصادفی درست حدس بزنند، مطالعه به‌طور مؤثر کور نشده است و این اطلاعاتی است که خواننده به آن نیاز دارد.

یک هشدار در تفسیر این آزمون: حدس درست ممکن است نشان‌دهندهٔ مؤثر بودن درمان باشد، نه شکست در پنهان‌سازی؛ بنابراین نتیجهٔ مثبت لزوماً به معنای انتقاد نیست. آن را گزارش کنید و بگذارید خوانندگان قضاوت کنند.

نظارت بر انطباق

آیا باید پایبندی بیمار را زیر نظر داشته باشید؟ بله، به سه دلیل:

1. تفسیر. یک نتیجهٔ بی‌معنی از یک آزمایش که در آن هیچ‌کس درمان را دریافت نکرده است، هیچ‌چیز دربارهٔ درمان نمی‌گوید.
2. مداخله. پایبندی ضعیف که زودهنگام شناسایی شود، می‌توان در حین اجرای کارآزمایی به آن رسیدگی کرد.
3. تحلیل. داده‌های پایبندی از تحلیل ثانویه از پیش‌تعیین‌شده بر اساس پروتکل و تحلیل‌های حساسیتی پشتیبانی می‌کند.

روش‌ها، از ضعیف‌ترین تا قوی‌ترین:

بهبود پایبندی: ساده‌سازی رژیم درمانی، کاهش بار مراجعات، استفاده از یادآورها، ارائه مداخله به‌صورت رایگان، حفظ تماس و رسیدگی به موانع خاصی که شرکت‌کنندگان گزارش می‌کنند. یک دوره مقدماتی برای انتخاب افراد پایبند به کار می‌رود، با احتیاط‌های ذکرشده در واحد 3.

پابندی یک نتیجه است، نه صرفاً یک متغیر همراه‌ساز. آن را به‌ازای هر بازو گزارش کنید. تفاوت در پابندی بین بازوها خود نشانه‌ای درباره مداخله است و اغلب توضیحی برای نتیجه بی‌معنی است.

و هشدار اساسی: مقایسه نتایج بین شرکت‌کنندگان پایبند و غیرپایبند به درمان، یک مقایسه تصادفی نیست. پایبندی به درمان پس از تصادفی‌سازی اندازه‌گیری می‌شود و به شیوه‌هایی با پیش‌آگهی مرتبط است که هیچ ارتباطی با دارو ندارد. به همین دلیل است که پایبندی به دارونما پیش‌بینی‌کننده بقا است. این نکته بار دیگر در واحدهای تحلیلی مطرح می‌شود، زیرا این رایج‌ترین خطای تحلیلی در کارآزمایی‌ها است.

روندهای پیگیری

آنها را به‌طور صریح طراحی کنید:

• برنامهٔ بازدید، به جز آنچه مداخلهٔ خود ایجاب می‌کند، در هر دو گروه یکسان است.
• در هر مراجعه چه اتفاقی می‌افتد و به چه ترتیبی؟
• پنجره‌هایی در اطراف هر بازدید، و آنچه به‌عنوان انحراف از پروتکل محسوب می‌شود
• روند کار برای شرکت‌کنندگانی که یک نوبت را از دست می‌دهند
• روندهای مربوط به شرکت‌کنندگانی که مداخله را قطع می‌کنند

آن نکتهٔ آخر ارزش دارد که به‌وضوح بیان شود: شرکت‌کننده‌ای که مداخله را متوقف می‌کند باید در پیگیری ادامه دهد. کناره‌گیری از درمان به معنای کناره‌گیری از کارآزمایی نیست و در نظر گرفتن آن‌ها به‌مثابه یکسان، یک مشکل مربوط به پروتکل را به داده‌های مفقود تبدیل می‌کند که رسیدگی به آن بسیار دشوارتر است. رضایت‌نامه باید طوری تنظیم شود که جمع‌آوری داده‌های نتایج بتواند ادامه یابد.

آلودگی و مداخلهٔ همراه

دو تهدید متمایز که هر دو مستلزم آن هستند که سیستم‌ها از آن‌ها اجتناب کرده و مستندسازی کنند.

آلایش زمانی رخ می‌دهد که شرکت‌کنندگان گروه کنترل مداخلهٔ تجربی را دریافت می‌کنند. این امر زمانی شایع است که مداخله شامل اطلاعات، یک تکنیک یا هر چیز قابل انتقال باشد. یک پزشک که در رویکرد جدیدی آموزش دیده است، آن را روی بیماران کنترل خود اعمال می‌کند؛ شرکت‌کنندگان در یک برنامهٔ خودمدیریتی، مطالب را با دیگران در اتاق انتظار به اشتراک می‌گذارند.

اجتناب: تصادف‌سازی خوشه‌ای؛ جداسازی جغرافیایی یا زمانی؛ غیرقابل انتقال کردن مداخله؛ جذب شرکت‌کنندگان کنترل از سایت‌های مختلف.

مدارک: مستقیماً از شرکت‌کنندگان در کنترل بپرسید که آیا عناصر مداخله را دریافت کرده‌اند و آن را گزارش کنید.

مداخلهٔ همراه یکی از بازوهای مطالعه است که به‌طور متفاوت مراقبت‌های اضافی فراتر از پروتکل دریافت می‌کند. پزشکان که می‌دانند بیمار دارونما دریافت می‌کند ممکن است درمان‌های دیگری اضافه کنند؛ بیمار اگر فکر کند درمان نشده است ممکن است برای دریافت مراقبت به جای دیگری مراجعه کند.

اجتناب: کورسازی قوی‌ترین محافظت است؛ مشخص کردن درمان‌های همراه مجاز؛ استانداردسازی مراقبت‌های زمینه‌ای در هر دو گروه.

مستندسازی: تمام درمان‌های همزمان در هر دو بازو را ثبت و گزارش کنید. جدول داروهای همزمان برای هر بازو بخش استانداردی از گزارش کارآزمایی است و اغلب آموزنده‌ترین جدول آن محسوب می‌شود.

هر دو اثر در یک کارآزمایی برتری به سمت نتیجهٔ بی‌تأثیر گرایش دارند و در یک کارآزمایی عدم‌کمتری‌تر بودن نیز به سمت نتیجه‌گیری گرایش دارند.

حفظ پایبندی به پروتکل توسط همکاران

مداخله توسط افراد اجرا می‌شود و افراد منحرف می‌شوند.

• آموزش و صدور گواهینامه پیش از ثبت‌نام در یک سایت، با شایستگی مستند.
• یک دفترچهٔ رویه‌ها که به اندازهٔ کافی مشخص باشد تا به پرسش‌های پیش‌آمده پاسخ دهد.
• نظارت وفاداری: مشاهده یا ضبط نمونه‌ای از ارائه مداخله و ارزیابی آن بر اساس فهرست بررسی. این روش در کارآزمایی‌های رفتاری استاندارد است و در سایر موارد کمتر به کار می‌رود.
• بازآموزی وقتی وفاداری سست می‌شود.
• بازخورد به سایت‌ها دربارهٔ جذب بیماران، کیفیت داده‌ها، انحراف از پروتکل و پایبندی به آن، با مقایسه با سایر سایت‌ها.
• سوابق انحراف پروتکل، با انحرافات طبقه‌بندی‌شده بر اساس شدت و گزارش‌شده.

داده‌های پایبندی همان چیزی است که مداخله‌ای را که شکست خورده است از مداخله‌ای که هرگز اجرا نشده است متمایز می‌کند. یک کارآزمایی بدون آن نمی‌تواند این دو را از هم تشخیص دهد و این دو پیامدهای متضادی برای اقدام بعدی دارند.

درک خود را بررسی کنید

1. یک برنامهٔ پیاده‌روی برای افراد مبتلا به بیماری شریان‌های محیطی را با جزئیات کافی مشخص کنید تا تیم دیگری بتواند آن را بازتولید کند. از موارد TIDieR به‌عنوان طرح کلی استفاده کنید.
2. یک کارآزمایی یک قرص روزانه را با تزریق دو بار در هفته مقایسه می‌کند. هیچ‌یک را نمی‌توان طوری طراحی کرد که شبیه دیگری باشد. توضیح دهید چگونه آن را کورسازی می‌کنید و این کار چه باری بر شرکت‌کنندگان تحمیل می‌کند.
3. یک سیستم بازکردن چشم در شرایط اضطراری برای یک کارآزمایی چندمرکزی طراحی کنید. چهار ویژگی‌ای را که باید داشته باشد بیان کنید و توضیح دهید هر یک از آن‌ها چه چیزی را جلوگیری می‌کند.
4. داروی آزمایش طعمی متمایز ایجاد می‌کند. سه پیامد این آزمایش را فهرست کنید و توضیح دهید چگونه میزان از دست رفتن کورسازی را ارزیابی خواهید کرد.
5. توضیح دهید چرا شرکت‌کننده‌ای که مصرف داروی مطالعه را متوقف می‌کند باید به پیگیری ادامه دهد و اگر این کار انجام نشود چه مشکلی پیش می‌آید.
6. یک کارآزمایی خوشه‌ای مداخله بهداشت دست هیچ تأثیری را نشان نداد. پایش وفاداری نشان می‌دهد که مداخله در 30% جلسات هدف ارائه شده است. بیان کنید چه نتایجی را می‌توان و نمی‌توان استنتاج کرد.
7. توضیح دهید چرا مقایسه شرکت‌کنندگان پایبند با شرکت‌کنندگان غیرپایبند یک مقایسه تصادفی نیست و چرا پایبندی به دارونما پیش‌بینی‌کننده بقا است.

مطالعه بیشتر

• Hoffmann TC, Glasziou PP, Boutron I, et al. Better reporting of interventions: template for intervention description and replication (TIDieR) checklist and guide. BMJ. 2014;348:g1687.
• Boutron I, Moher D, Altman DG, Schulz KF, Ravaud P. Extending the CONSORT statement to randomized trials of nonpharmacologic treatment. Ann Intern Med. 2008;148:295-309.
• Coronary Drug Project Research Group. Influence of adherence to treatment and response of cholesterol on mortality in the Coronary Drug Project. N Engl J Med. 1980;303(18):1038-1041. (The placebo adherence result.)
• Haynes RB, Sackett DL, Guyatt GH, Tugwell P. Clinical Epidemiology: How to Do Clinical Practice Research. 3rd ed.